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Nat Cell Biol:武汉大学宋保亮教授研究组与合作者共同发表脂质代谢调控研究论文

摘要 : 2017年6月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Cell Biology》杂志上在线发表了武汉大学生命科学学院宋保亮教授与中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞研究所所李伯良研究组合作的一篇研究论文

2017年6月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Cell Biology》杂志上在线发表了武汉大学生命科学学院宋保亮教授与中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞研究所所李伯良研究组合作的一篇研究论文,研究工作揭示了细胞适应脂质过度累积引起活性氧增多的分子机制,为糖尿病的药物研发提供新思路。论文题为Cholesterol andfatty acids regulate cysteine ubiquitination of ACAT2 through competitiveoxidation(《胆固醇和脂肪酸通过竞争性氧化调控ACAT2蛋白半胱氨酸的泛素化》)。王永建博士为第一作者,宋保亮教授和李伯良研究员为共同通讯作者。

脂质(胆固醇、脂肪酸等)过度累积可引起活性氧(ROS)增多,是引起脂毒性进而导致糖尿病的原因之一,细胞如何感受脂质参与的氧化压力调控并不清楚。宋保亮教授与李伯良研究员长期合作从事胆固醇代谢调控研究,他们发现胆固醇酯合成酶ACAT2通过在其277位的半胱氨酸残基上进行泛素化修饰而降解, 细胞内增多的ROS可氧化该半胱氨酸残基,从而抑制 ACAT2的泛素化降解,提高ACAT2稳定性和酶活性,其可将过量有毒的极性脂(胆固醇、脂肪酸)转变为无毒的胆固醇酯,从而改善胰岛素敏感性,表明胆固醇和脂肪酸调控ACAT2泛素化降解具有重要的功能效应。另外,自2005年首次报道半胱氨酸残基可以作为蛋白泛素化修饰位点以来,其生理功能一直不清楚,这项研究同时回答了这一问题。

胆固醇和脂肪酸调控ACAT2泛素化降解的示意图

原文链接:

Cholesterol and fatty acids regulate cysteine ubiquitylation of ACAT2 through competitive oxidation

原文摘要:

Ubiquitin linkage to cysteine is an unconventional modification targeting protein for degradation. However, the physiological regulation of cysteine ubiquitylation is still mysterious. Here we found that ACAT2, a cellular enzyme converting cholesterol and fatty acid to cholesteryl esters, was ubiquitylated on Cys277 for degradation when the lipid level was low. gp78–Insigs catalysed Lys48-linked polyubiquitylation on this Cys277. A high concentration of cholesterol and fatty acid, however, induced cellular reactive oxygen species (ROS) that oxidized Cys277, resulting in ACAT2 stabilization and subsequently elevated cholesteryl esters. Furthermore, ACAT2 knockout mice were more susceptible to high-fat diet-associated insulin resistance. By contrast, expression of a constitutively stable form of ACAT2 (C277A) resulted in higher insulin sensitivity. Together, these data indicate that lipid-induced stabilization of ACAT2 ameliorates lipotoxicity from excessive cholesterol and fatty acid. This unconventional cysteine ubiquitylation of ACAT2 constitutes an important mechanism for sensing lipid-overload-induced ROS and fine-tuning lipid homeostasis.

来源: Nature Cell Biology 浏览次数:0

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