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Nat Commun:北京大学郑晓峰研究组发表结直肠癌干细胞自我更新的新机制

摘要 : 2017年5月18日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了北京大学生命科学学院郑晓峰研究组题为“Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation”的文章

2017年5月18日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了北京大学生命科学学院郑晓峰研究组题为“Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation”的文章,研究首次发现腺苷酸激酶hCINAP能通过提高细胞的糖酵解水平来促进结直肠癌干细胞的干性维持和迁移能力。北京大学生命科学学院博士研究生姬亚朋为该论文的第一作者,郑晓峰教授为论文通讯作者。

正常体细胞在氧气充足的情况下,主要以线粒体呼吸-氧化磷酸化途径提供能量;而肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下,也主要以糖酵解提供ATP,并伴随大量的中间代谢产物和乳酸的产生,为癌细胞快速增殖提供物质基础,这种代谢特点被称为Warburg效应(或有氧糖酵解)。Warburg效应暗示肿瘤的发生发展和细胞代谢失调息息相关。和肿瘤细胞的代谢特点类似,快速增殖的干细胞也主要依靠有氧糖酵解来提供能量和大分子生物合成的中间代谢产物。肿瘤干细胞的代谢偏好性因肿瘤类型而异,胰腺癌、胶质母细胞瘤和白血病中的肿瘤干细胞依赖氧化磷酸化提供能量,而乳腺癌和鼻咽癌则依赖于糖酵解。然而,结直肠癌干细胞偏好的代谢方式尚未被报道。

研究发现,腺苷酸激酶hCINAP在结直肠癌中有明显高表达,而且hCINAP的高表达和结直肠癌细胞的代谢失调相关。腺苷酸激酶hCINAP可以通过增强LDHA的磷酸化和活性来促进结直肠癌干细胞的有氧糖酵解,进而促进表皮间充质转换、迁移、侵袭、重新成瘤、自我更新以及对化疗药物的不敏感性。hCINAP的敲低能抑制细胞有氧糖酵解,促进线粒体呼吸和活性氧的产生,进而促进结直肠癌干细胞的凋亡。而在人正常结肠干细胞的类组织中,hCINAP的敲低对细胞凋亡的影响很小,而且不影响结肠干细胞的分化,表明hCINAP作为药靶在结直肠癌治疗中的副作用会很小。该研究还发现,葡萄糖水平低等代谢压力引起的细胞ATP水平的降低会抑制LDHA的磷酸化并促进hCINAP和LDHA的相互作用。而在结直肠癌中,hCINAP的异常高表达能通过促进LDHA磷酸化来促进糖酵解产生能量,从而提高结直肠癌干细胞对营养匮乏的抵抗性。这些结果证明 hCINAP是一个具有促癌特性的腺苷酸激酶,结直肠癌干细胞的代谢过程被hCINAP严格调控。在未来的研究中,利用hCINAP的小分子抑制剂或单克隆抗体来杀灭结直肠癌细胞,具有潜在的临床价值。

配图

腺苷酸激酶hCINAP促进结直肠癌干细胞中的Warburg效应

原文链接:

Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation

原文摘要:

Targeting the specific metabolic phenotypes of colorectal cancer stem cells (CRCSCs) is an innovative therapeutic strategy for colorectal cancer (CRC) patients with poor prognosis and relapse. However, the context-dependent metabolic traits of CRCSCs remain poorly elucidated. Here we report that adenylate kinase hCINAP is overexpressed in CRC tissues. Depletion of hCINAP inhibits invasion, self-renewal, tumorigenesis and chemoresistance of CRCSCs with a loss of mesenchymal signature. Mechanistically, hCINAP binds to the C-terminal domain of LDHA, the key regulator of glycolysis, and depends on its adenylate kinase activity to promote LDHA phosphorylation at tyrosine 10, resulting in the hyperactive Warburg effect and the lower cellular ROS level and conferring metabolic advantage to CRCSC invasion. Moreover, hCINAP expression is positively correlated with the level of Y10-phosphorylated LDHA in CRC patients. This study identifies hCINAP as a potent modulator of metabolic reprogramming in CRCSCs and a promising drug target for CRC invasion and metastasis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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