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Nat Commun:厦大韩家淮课题组揭示ROS促进程序性细胞坏死分子机制

摘要 : 2017年2月8日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了厦门大学生命科学学院韩家淮教授课题组的最新研究成果

2017年2月8日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了厦门大学生命科学学院韩家淮教授课题组的最新研究成果,研究论文题为“RIP1 Autophosphorylation Is Promoted by Mitochondrial ROS and Is Essential for RIP3 Recruitment into Necrosome”,研究揭示了活性氧簇(ROS)通过直接特异地氧化受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP1)上的三个关键的半胱氨酸,进而特异地增强RIP1在S161上的自磷酸化,从而促进坏死小体的形成和程序性细胞坏死的发生。张荧荧和苏晟为论文的共同第一作者,韩家淮教授为论文通讯作者。

程序性细胞坏死是一种高度受调控的细胞死亡方式,它参与到机体的多种病理过程中,因而受到学术界的广泛关注,比如细菌和病毒感染,或者动脉粥样硬化等无菌损伤导致的炎性病变。程序性细胞坏死在生理病理上的重要性决定了它在调控上的复杂性。因此,尽管关于它的机制研究被频繁报道,仍然有许多重要的科学问题尚未解决。其中,线粒体ROS在程序性细胞坏死中的作用和分子机制,是近20年内该领域一个长期存在且有争议的问题。另一个长期存在的问题是,RIP1作为程序性坏死通路上的核心蛋白,它的激酶活性是行使功能所必需的,但是RIP1的激酶活性在程序性细胞坏死中起了什么样的作用仍然未知。

韩家淮教授课题组的这项研究表明,这两个科学问题是相关联的。研究人员利用质谱技术首次证实,RIP1通过其上的三个关键的半胱氨酸(C257,C268和C586)直接接受ROS的氧化调控,进而增强激酶活性,发生第161位丝氨酸(S161)的自磷酸化。他们证实了RIP1的激酶活性在程序性细胞坏死中的主要功能是自磷酸化S161,且S161就是人们长期寻找的RIP1上与坏死相关的功能性磷酸化位点。坏死小体的形成是程序性细胞坏死发生的必要复合物,而S161的磷酸化是RIP1有效募集RIP3形成有功能的坏死小体所必需的。由于ROS的产生依赖于坏死小体里的RIP3的功能,因此ROS介导了程序性坏死通路里的正反馈调控。

韩家淮教授课题组的研究阐明了ROS促进程序性细胞坏死的分子机制,回答了领域内长期存在的两个科学问题,对全面解析程序性坏死机制并协助疾病治疗具有重要意义。

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ROS促进程序性细胞坏死分子机制模式图

原文链接:

RIP1 autophosphorylation is promoted by mitochondrial ROS and is essential for RIP3 recruitment into necrosome

原文摘要:

Necroptosis is a type of programmed cell death with great significance in many pathological processes. Tumour necrosis factor-α(TNF), a proinflammatory cytokine, is a prototypic trigger of necroptosis. It is known that mitochondrial reactive oxygen species (ROS) promote necroptosis, and that kinase activity of receptor interacting protein 1 (RIP1) is required for TNF-induced necroptosis. However, how ROS function and what RIP1 phosphorylates to promote necroptosis are largely unknown. Here we show that three crucial cysteines in RIP1 are required for sensing ROS, and ROS subsequently activates RIP1 autophosphorylation on serine residue 161 (S161). The major function of RIP1 kinase activity in TNF-induced necroptosis is to autophosphorylate S161. This specific phosphorylation then enables RIP1 to recruit RIP3 and form a functional necrosome, a central controller of necroptosis. Since ROS induction is known to require necrosomal RIP3, ROS therefore function in a positive feedback circuit that ensures effective induction of necroptosis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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