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Nat Commun:中科院生化细胞所顾勇研究组揭示Hippo与Wnt信号通路crosstalk调控结肠癌作用机制

摘要 : 2017年1月4日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组的最新研究成果

 2017年1月4日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组的最新研究成果,研究论文题为“VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signaling in colorectal cancer”。研究发现YAP的拮抗蛋白VGLL4通过影响TEAD4与TCF4互作同时调控Hippo和Wnt信号通路,抑制结肠癌。

Hippo与Wnt信号通路在生物个体发育过程中均具有关键功能,同时也都在肿瘤发生及免疫应答中发挥极为重要的作用。周兆才研究组致力于研究肿瘤发生及免疫应答的分子细胞信号机制,近期一系列工作揭示了Hippo、TLR、RLR等信号通路在胃肠道恶性肿瘤及免疫应答中的作用机制,发现了新的疾病诊疗标识物及药物靶标(oncogene 2016; Nature Immunology 2015; EMBO Journal 2015; Cancer Cell 2014; Cell Research 2014)。

研究组此前发现了Hippo-YAP信号通路调控胃癌发生发展的新机制,鉴定了VGLL4作为YAP天然拮抗蛋白用于胃癌诊疗的潜在应用价值,并发展了治疗性多肽(Cancer Cell, 2014)。在此基础上,本项工作经进一步深入研究,发现了Hippo与Wnt信号通路的新型crosstalk机制,即Hippo通路的下游转录因子TEAD4与Wnt通路下游的转录因子TCF4直接互作,共同结合靶基因启动子调控表达,影响细胞生长。VGLL4则可以靶向这一互作复合物,同时抑制TEAD4与TCF4两个转录因子的活性,从而杀伤结肠癌。与之一致,结肠癌临床样本中VGLL4表达水平显著下调,并与肿瘤恶性程度及病人5年生存期显著相关。

原文链接:

VGLL4 targets a TCF4–TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signalling in colorectal cancer

原文摘要:

Concerted co-regulation of multiple signalling pathways is crucial for tissue homoeostasis and tumorigenesis. Here we report that VGLL4, a previously identified YAP antagonist, also functions as a regulator of Wnt/β-catenin signalling. The expression of VGLL4 is significantly downregulated in clinical colorectal carcinoma (CRC) specimens, positively associated with patient survival rate, and inversely correlated with the expression of Wnt target genes in CRCs. Knockdown of VGLL4 enhances proliferation and tumour formation of CRC cells. A designed peptide mimicking the function of VGLL4 effectively inhibits CRC progression in a de novo mouse model. Mechanistically, TEAD4 associates with TCF4 to form a complex and cobind target genes. VGLL4 targets this TEAD4–TCF4 complex to interfere the functional interplay between TEAD4 and TCF4, suppressing the transactivation of TCF4. Collectively, our study indicates that Wnt/β-catenin and Hippo-YAP signalling are directly linked at transcription factor-level, and VGLL4 can target a TEAD4–TCF4 complex to co-regulate both pathways.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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