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Nature子刊:中科院生物物理所孙飞课题组和医科院戴均贵研究组合租发表天然产物生物合成相关异戊烯基转移酶研究进展

摘要 : 2016年12月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室戴均贵研究组和中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室孙飞研究组合作题为“Molecular insights into the enzyme promiscuity of an aromatic prenyltransferase”的研究论文

2016年12月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室戴均贵研究组和中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室孙飞研究组合作题为“Molecular insights into the enzyme promiscuity of an aromatic prenyltransferase”的研究论文,研究报道了一个源于微生物、具显著底物及反应杂泛性的新颖芳香类化合物异戊烯基转移酶(aromatic prenyltransferase,aPTase)AtaPT,揭示了其杂泛性的分子机制,展现了该酶在药用活性化合物生物合成与天然药物合成生物学方面的巨大应用前景。戴均贵课题组的陈日道博士和刘晓博士以及孙飞课题组的高丙全博士为本文的并列第一作者,戴均贵研究员和孙飞研究员为论文的共同通讯作者。

传统上,酶被认为具有严格的底物及反应特异性,然而,研究发现许多酶却能催化不同于其“天然”的底物或反应,即杂泛性。酶的杂泛性越来越受到科学界的关注,但其分子机制尚未完全阐明。

异戊烯基取代的天然产物结构类型多样,并具多种药理活性,是创新药物的重要来源。天然产物分子中异戊烯基的引入不仅极大丰富了结构多样性,而且因亲脂性的增加而增强了与药物靶点的亲和力及生物利用度,从而提高了成药性。由于天然产物结构复杂多样,通过化学法进行异戊烯基化困难,利用杂泛性异戊烯基转移酶进行异戊烯基化则为此提供了新的策略。

研究从一株海洋红树林来源的土曲霉(Aspergillus terreus)的基因组中首次发掘到一个新颖的aPTase基因AtaPT。研究发现,重组AtaPT不仅能接受不同链长(C5、C10、C15、C20)的异戊烯基供体,而且还能催化包括木脂素、色氨酸环二肽、喹啉生物碱、氧杂蒽酮、二苯甲酮、黄酮、香豆素等多种结构类型芳香类化合物进行高效异戊烯基化反应,包括单个以及多位点的O-、C-异戊烯基化反应等多种取代形式,显示了前所未有的底物与反应杂泛性(图1)。

研究进一步通过结构生物学阐明了AtaPT具有显著杂泛性的分子机制:1)AtaPT三维立体结构中拥有一个明显大于已报道的其他异戊烯基转移酶的疏水性受体底物结合腔;2)AtaPT底物结合腔中存在多个不同的底物结合位点;3)AtaPT具有多种构象,以适合不同结构底物的结合。该研究进一步在结构导向下,通过理性设计并结合基因定点突变技术,实现了从反应“杂泛性”到“选择性”的人工操控。

研究对开发用于药用活性化合物生物合成以及合成生物学研究中引入异戊烯基的工具酶,进而为新药研发提供类型丰富的创新先导化合物具有重要意义。

图1. AtaPT催化同一化合物不同形式异戊烯基化以及结合底物前后底物结合腔的构象变化

原文链接:

Molecular insights into the enzyme promiscuity of an aromatic prenyltransferase

原文摘要:

Aromatic prenyltransferases (aPTases) transfer prenyl moieties from isoprenoid donors to various aromatic acceptors, some of which have the rare property of extreme enzymatic promiscuity toward both a variety of prenyl donors and a large diversity of acceptors. In this study, we discovered a new aPTase, AtaPT, from Aspergillus terreus that exhibits unprecedented promiscuity toward diverse aromatic acceptors and prenyl donors and also yields products with a range of prenylation patterns. Systematic crystallographic studies revealed various discrete conformations for ligand binding with donor-dependent acceptor specificity and multiple binding sites within a spacious hydrophobic substrate-binding pocket. Further structure-guided mutagenesis of active sites at the substrate-binding pocket is responsible for altering the specificity and promiscuity toward substrates and the diversity of product prenylations. Our study reveals the molecular mechanism underlying the promiscuity of AtaPT and suggests an efficient protein engineering strategy to generate new prenylated derivatives in drug discovery applications.

来源: Nature Chemical Biology 浏览次数:0

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