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Nature子刊:北生所王涛研究组揭示PINK1自磷酸化修饰在线粒体质量监控中作用

摘要 : 2016年12月1日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》在线发表了北京生命科学研究所王涛实验室题为“PINK1-dependent Phosphorylation of PINK1 and Parkin Is Essential for Mitochondrial Quality Control”的研究文章

 2016年12月1日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》在线发表了北京生命科学研究所王涛实验室题为“PINK1-dependent Phosphorylation of PINK1 and Parkin Is Essential for Mitochondrial Quality Control”的研究文章,研究发现PINK1的自磷酸化修饰以及PINK1激酶介导的Parkin磷酸化修饰在线粒体质量监控中起重要作用。北京生命科学研究所和北大清华联合培养博士生庄娜为本文的第一作者,其他作者包括李琳和陈涉博士,王涛博士为通讯作者。

作为细胞的能量工厂,线粒体对于维持细胞的正常生理功能十分重要。一系列外界环境因素的干扰或者内部遗传基因的突变造成线粒体损伤,损伤的线粒体若不能及时清除会引起许多种疾病的发生,其中就包括帕金森氏综合症,第二常见的神经退行性疾病。早期的研究报道帕金森氏综合症致病基因pink1和parkin的突变会引起功能缺陷线粒体在细胞中的滞留,大量形态瓦解和功能丧失线粒体释放促凋亡因子,最终造成细胞死亡,因此PINK1和Parkin主要通过促进损伤线粒体的自嗜清除行使线粒体质量监控功能,但PINK1和Parkin是如何在不破环正常线粒体的前提下选择性标记损伤线粒体从而促进它的自嗜清除仍然需要进一步的研究。

王涛实验室在模式生物果蝇中建立PINK1/Parkin诱导的神经元退化的疾病模型,旨在进一步解析PINK1/Parkin介导的线粒体质量监控通路的分子机理。运用Phos-tag电泳手段,作者发现果蝇PINK1蛋白存在自身磷酸化修饰,且通过质谱分析发现果蝇PINK1蛋白只在346位丝氨酸存在磷酸化修饰。在果蝇复眼中表达线粒体定位的PINK1和Parkin能引起光受体神经元退化,而346位丝氨酸突变成丙氨酸完全抑制PINK1/Parkin导致的细胞坏死表型。作者进一步发现PINK1的自身磷酸化修饰对于激活它对Parkin的激酶活性是必需的,作为PINK1的直接底物,破坏PINK1介导的Parkin磷酸化修饰也能大大缓解PINK1/Parkin引起的光受体神经元死亡表型。 作者还进一步剖析了PINK1和Parkin 磷酸化修饰在线粒体质量监控通路中的机制,发现PINK1的自磷酸化修饰对于招募Parkin易位到线粒体上以及激活下游Parkin泛素连接酶活性都是必需的,有趣的是Parkin磷酸化修饰的缺失并不影响它的线粒体定位,但大大抑制了自身活性和PINK1/Parkin 下游通路的激活。最后,作者通过体内Knock-in实验发现自磷酸化缺陷型PINK1表现出pink1突变体相似的运动神经元的退化和线粒体的崩溃表型,从而体内证明PINK1 346位丝氨酸的自磷酸化修饰在线粒体质量控制中的关键的作用。通过这些工作建立了PINK1蛋白激酶招募泛素连接酶Parkin的分子机制,该研究有助于更加深入了解因线粒体损伤造成帕金森氏综合症的致病机理,为PD的治疗提供有效的理论依据。

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PINK1的自磷酸化修饰在线粒体质量监控作用

原文链接:

PINK1-dependent Phosphorylation of PINK1 and Parkin Is Essential for Mitochondrial Quality Control

原文摘要:

Mitochondrial dysfunction has been linked to the pathogenesis of a large number of inherited diseases in humans, including Parkinson’s disease, the second most common neurodegenerative disorder. The Parkinson’s disease genes pink1 and parkin, which encode a mitochondrially targeted protein kinase, and an E3 ubiquitin ligase, respectively, participate in a key mitochondrial quality-control pathway that eliminates damaged mitochondria. In the current study, we established an in vivo PINK1/Parkin-induced photoreceptor neuron degeneration model in Drosophila with the aim of dissecting the PINK1/Parkin pathway in detail. Using LC-MS/MS analysis, we identified Serine 346 as the sole autophosphorylation site ofDrosophila PINK1 and found that substitution of Serine 346 to Alanine completely abolished the PINK1 autophosphorylation. Disruption of either PINK1 or Parkin phosphorylation impaired the PINK1/Parkin pathway, and the degeneration phenotype of photoreceptor neurons was obviously alleviated. Phosphorylation of PINK1 is not only required for the PINK1-mediated mitochondrial recruitment of Parkin but also induces its kinase activity toward Parkin. In contrast, phosphorylation of Parkin by PINK1 is dispensable for its translocation but required for its activation. Moreover, substitution with autophosphorylation-deficient PINK1 failed to rescuepink1 null mutant phenotypes. Taken together, our findings suggest that autophosphorylation of PINK1 is essential for the mitochondrial translocation of Parkin and for subsequent phosphorylation and activation of Parkin.

来源: Cell Death & Disease 浏览次数:0

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