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Cell Res:北京大学刘颖研究组揭示细胞非自主性的线粒体UPR新机制

摘要 : 2016年11月8日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了北京大学前沿交叉学科研究院分子医学研究所刘颖研究组题为“Neuropeptide signals cell non-autonomous mitochondrial unfolded protein response”的研究论文

 2016年11月8日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了北京大学前沿交叉学科研究院分子医学研究所刘颖研究组题为“Neuropeptide signals cell non-autonomous mitochondrial unfolded protein response”的研究论文,研究被选为当期封面文章。博士生邵丽娃为论文第一作者,刘颖研究员为论文的通讯作者。

面对外界环境不可预测的刺激和压力,秀丽隐杆线虫具有三种主要的应激反应,胞质热激反应(HSP)、内质网未折叠蛋白反应(ER UPR)和线粒体未折叠反应蛋白(mitochondrial unfolded protein response, mitoUPR)。其中,mitoUPR专职监管线粒体。当线粒体受到遗传病变、病原体毒素或胞器内未折叠蛋白的影响而受损时,mitoUPR被激活,进而保护和修复功能受损的线粒体,维持代谢稳态,并促进异生物质解毒和天然免疫。mitoUPR活化过程中关键的转录因子是ATFS-1,它能够诱导表达线粒体特异的分子伴侣(如HSP-6)从而帮助线粒体稳态恢复。线虫中mitoUPR激活能够影响个体代谢水平,延迟繁殖和发育并延长寿命。这些生理上的改变必然需要多种组织和器官的协同调控。最新的研究揭示,神经系统在诱导细胞非自主性mitoUPR和调控寿命等过程中都非常重要。

刘颖研究组发现,仅在神经组织内损伤线粒体,通过过表达神经特异性的Cas9去敲低线粒体基因spg-7、cco-1,或是过表达神经组织特异的KillerRed,都能明显诱导远端肠道组织mitoUPR活化。有趣的是,不同的线粒体干扰方式引发的mitoUPR有所差异,如在神经中过表达UCP-4仅能引起细胞自主的mitoUPR,但不足以诱导远端其他组织的mitoUPR响应。他们进一步研究证实,在细胞非自主性mitoUPR的诱导过程中,神经系统和肠道接收组织都需要mitoUPR的功能性成分,如ATFS-1。刘颖研究组进而利用组织特异性CRISPR/Cas9技术筛选出四种神经元AWA、AWC、ASK和AIA在诱导细胞非自主性mitoUPR中发挥重要作用。此外,通过大规模CRISPR/Cas9介导的筛选,该研究组首次揭示神经系统中的神经肽FLP-2行使着信号传递功能。过表达神经特异的FLP-2能够直接诱导肠道的mitoUPR。该项工作成功揭示了组织间mitoUPR信号传递的新机制,为线粒体功能缺失引起的神经退行性疾病的发病机制及后续治疗研究提供一些新的线索。

课题组首次发现线虫中四种神经元内的线粒体损伤可以传递信号至远端肠道组织并引起肠道组织内的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mitoUPR),神经肽FLP-2在该过程中起到信号传递功能。

秀丽隐杆线虫面对外界环境不可预测的刺激和压力时会激活三种主要的应激反应:胞质热激反应(HSP)、内质网未折叠蛋白反应(ER UPR)和线粒体未折叠蛋白反应(mitoUPR)。其中,线粒体未折叠蛋白反应专职监管线粒体。当线粒体受到遗传病变、病原体毒素或胞器内未折叠蛋白的影响而受损时,该应激反应被激活,进而保护和修复功能受损的线粒体,维持代谢稳态,并促进异生物质解毒和天然免疫。此外,线粒体未折叠蛋白反应的激活还能够影响个体代谢水平,延缓发育,并延长寿命。这些生理上的改变需要多种组织和器官的协同调控。神经系统在诱导细胞非自主性应激反应和调控寿命等过程中起了非常重要的作用,但是究竟哪些神经元起着关键作用以及哪种分子从神经组织传递信号至远端组织都尚未得到解答。

 

刘颖研究组首次采用组织特异性的CRISPR/Cas9技术人为造成神经细胞内部的线粒体损伤,并且观察到了肠道组织线粒体应激反应的活化。该研究组进而对几十种神经元进行筛选,发现仅四种神经元能够诱导这种组织非特异性反应,同时发现神经肽FLP-2的敲低能明显抑制肠道内的线粒体应激响应。更有趣的是,仅在神经系统中过表达神经肽FLP-2就足以直接诱导肠道的线粒体应激反应。综上,该项工作揭示了组织间线粒体应激信号传递的新机制,为线粒体功能缺失引起的神经退行性疾病的发病机制以及后续的治疗研究提供一些新的线索。

图1. 神经组织内过表达神经肽FLP-2能够直接激活远端组织的mitoUPR(神经肽INS-17是阴性对照)

图2. Cell Research封面:神经细胞线粒体损伤后传递信号至其他组织激活细胞非自主性mitoUPR

原文链接:

Neuropeptide signals cell non-autonomous mitochondrial unfolded protein response

原文摘要:

Neurons have a central role in the systemic coordination of mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) and the cell non-autonomous modulation of longevity. However, the mechanism by which the nervous system senses mitochondrial stress and communicates to the distal tissues to induce UPRmt remains unclear. Here we employ the tissue-specific CRISPR-Cas9 approach to disrupt mitochondrial function only in the nervous system of Caenorhabditis elegans, and reveal a cell non-autonomous induction of UPRmt in peripheral cells. We further show that a neural sub-circuit composed of three types of sensory neurons, and one interneuron is required for sensing and transducing neuronal mitochondrial stress. In addition, neuropeptide FLP-2 functions in this neural sub-circuit to signal the non-autonomous UPRmt. Taken together, our results suggest a neuropeptide coordination of mitochondrial stress response in the nervous system.

来源: Cell Research 浏览次数:183

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