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Nature Mater:华中科大汪宁教授团队等揭示给细胞加力能直接诱导基因表达

摘要 : 2016年8月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Materials》在线发表了华中科技大学生命与科学技术学院生物医学工程系汪宁教授研究组和美国伊利诺伊大学的Belmont教授研究组共同合作的题为《力通过直接拉伸染色质上调基因表达》(Transcription upregulation via force-induced direct stretching of chromatin)的重要研究成果。

 2016年8月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Materials》在线发表了华中科技大学生命与科学技术学院生物医学工程系汪宁教授研究组和美国伊利诺伊大学的Belmont教授研究组共同合作的题为《力通过直接拉伸染色质上调基因表达》(Transcription upregulation via force-induced direct stretching of chromatin)的重要研究成果。汪宁团队发现:在细胞膜表面加一个生理范围值内大小的力,这个力可以通过整合素和细胞骨架直接传递到细胞核中,拉伸染色质,打开其折叠的结构,进而直接诱导基因表达。这一重大发现解决了力是否可以直接诱导基因表达这个细胞生物力学领域几十年来悬而未解的难题。博士生张跃进、韦富香、伊利诺伊大学实验室博士后Arash与孙建为论文共同第一作者。汪宁教授和Belmont教授为文章共同通讯作者。

长期以来,人们主要是通过研究细胞的化学信号通路来研究细胞和生物体,而忽略了物理因素特别是力对生命的影响。但是越来越多的证据表明力与生命和健康是息息相关的,比如恶性肿瘤的转移、动脉粥样硬化、哮喘等都与力有关。八十年代以来,科学家们开始关注并探索力是如何对细胞产生影响的。1993年,汪宁等在《Science》杂志上发表了他们的发明-细胞磁力扭曲仪,并用此仪器实现定量测量力对单个细胞的影响。他们发现细胞与细胞外基质的联接蛋白-整合素是传递力的传感器,进而开辟了细胞生物力学(Cell Mechanobiology) 的研究。但力如何影响基因表达仍然是没有解决的科学难题。

文章中研究团队运用他们发明的新的三维细胞磁力扭曲技术,发现在与细胞长轴不同的方向施加同样大小的力会对细胞产生不同的效果,在垂直于细胞长轴的方向,染色质拉伸的程度最大,基因表达水平最高;在平行于细胞长轴的方向,染色质拉伸程度最小,基因表达水平最低; 在给细胞加力15秒后就可测量到基因表达过程,这些实验结果表明力学信号不需要依赖细胞质内的生物化学信号通道就可以直接诱导基因表达。研究团队进一步发现HP1和BAF这两个核蛋白是从细胞核膜传递力学信号到染色质的关键蛋白;将这2个蛋白分别敲除后,力学信号就不能传递到染色质,基因也无法表达。

生物力医学(Mechanomedicine)是一个正在迅速发展、令人振奋的新领域。它是运用力学和工程的基本原理,研究开发可在体外和体内运用的新技术和新方法,用来调控人体生理微环境,从而达到早期症断、治疗、和治愈某些复杂疾病的目的。美国生物医学工程学会已于2012年将生物力医学列为生物医学工程重点发展新领域。2014年汪宁教授团队发现生物力在单个胚胎干细胞形成有序的三胚层的过程中起着关键的作用,为生物力医学的发展提供了新的方向。今年汪宁教授团队发现恶性肿瘤再生细胞的柔软度是其有效穿出血管转移的主要因素,这一研究成果提示有可能在临床应用生物力医学技术来防止癌症转移。汪宁教授团队计划今后开发新的药物用来控制特定的力学信号通路,通过调控癌细胞基因表达,来阻止已经转移的恶性肿瘤的增生,进而达到治疗转移瘤的目的。因此力学信号可直接改变染色质结构并诱导基因表达这一重大发现对生物力医学具有非常重要的理论意义和临床意义。

原文链接:

Transcription upregulation via force-induced direct stretching of chromatin

原文摘要:

Mechanical forces play critical roles in the function of living cells. However, the underlying mechanisms of how forces influence nuclear events remain elusive. Here, we show that chromatin deformation as well as force-induced transcription of a green fluorescent protein (GFP)-tagged bacterial-chromosome dihydrofolate reductase (DHFR) transgene can be visualized in a living cell by using three-dimensional magnetic twisting cytometry to apply local stresses on the cell surface via an Arg-Gly-Asp-coated magnetic bead. Chromatin stretching depended on loading direction. DHFR transcription upregulation was sensitive to load direction and proportional to the magnitude of chromatin stretching. Disrupting filamentous actin or inhibiting actomyosin contraction abrogated or attenuated force-induced DHFR transcription, wheras activating endogenous contraction upregulated force-induced DHFR transcription. Our findings suggest that local stresses applied to integrins propagate from the tensed actin cytoskeleton to the LINC complex and then through lamina–chromatin interactions to directly stretch chromatin and upregulate transcription.

来源: Nature Materials 浏览次数:0

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