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Nat Immunol:清华大学胡小玉课题组阐述转录抑制因子Hes1负向调控炎症反应分子机制

摘要 : 2016年6月20日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下、免疫学领域顶级期刊《Nature Immunology》杂志上在线发表了清华大学免疫学研究所胡小玉研究组和康奈尔医学院Rogatsky实验室以及北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心合作的题为《The transcriptional repressor Hes1 attenuates inflammation by regulating transcription elongation》的研究论文

 2016年6月20日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下、免疫学领域顶级期刊《Nature Immunology》杂志上在线发表了清华大学免疫学研究所胡小玉研究组和康奈尔医学院Rogatsky实验室以及北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心合作的题为《The transcriptional repressor Hes1 attenuates inflammation by regulating transcription elongation》的研究论文,论文揭示了转录抑制因子Hes1负调控巨噬细胞中炎症趋化因子CXCL1表达及其介导的炎症反应的分子机制。 胡小玉实验室博士研究生宁菲,余莉,康兰和张彬为论文共同作者,原胡小玉实验室博士后商营利为论文第一作者,胡小玉研究员为论文通讯作者。

炎症是十分常见而又重要的基本病理过程,是机体对于外界刺激的一种防御反应。免疫细胞产生的炎症细胞因子和趋化因子在招募和活化炎症相关效应细胞过程中起到关键作用。然而,过多的炎症因子产生则会导致机体免疫功能紊乱并可能诱发自身免疫性疾病,如类风湿关节炎等。因此,炎症因子表达必须受到精确调控以避免过激的炎症反应以及组织损伤。转录调控是机体调节基因表达最为重要的机制之一,但已知的炎症因子表达调控机制多数发生于基因转录启始前阶段(pre-transcription initiation),而对于基因转录启始后阶段(post-transcription initiation)的调控机制尚不明确。胡小玉课题组成员在本论文中发现转录抑制因子Hes1能够选择性抑制巨噬细胞中炎症趋化因子CXCL1的表达。有趣的是,这种抑制作用位于CXCL1基因表达的转录延伸阶段(transcription elongation),而对于CXCL1基因表达的启始阶段没有影响。进一步的分析发现,Hes1通过抑制正向转录延伸调节因子P-TEFb在Cxcl1基因上的聚集,从而抑制RNA聚合酶II介导的转录延伸而调节CXCL1基因表达。由于CXCL1是机体招募中性粒细胞至炎症位点促进炎症反应的主要趋化因子,因此Hes1基因敲除小鼠在腹膜炎和炎性关节炎等疾病模型中,炎症反应相对于野生型对照小鼠均明显增强或加剧。这些发现从动物水平和分子水平阐述了转录抑制因子Hes1抑制炎症反应的精细调控机制,同时提示转录延伸步骤或许是调控炎性基因表达的重要节点,对于我们进一步深入理解天然免疫反应调节以及炎性疾病发生具有一定意义。

抑制因子Hes1负向调控炎症反应分子机制图

原文链接:

The transcriptional repressor Hes1 attenuates inflammation by regulating transcription elongation

原文摘要:

Most of the known regulatory mechanisms that curb inflammatory gene expression target pre–transcription-initiation steps, and evidence for post-initiation regulation of inflammatory gene expression remains scarce. We found that the transcriptional repressor Hes1 suppressed production of CXCL1, a chemokine that is crucial for recruiting neutrophils. Hes1 negatively regulated neutrophil recruitment in vivo in a manner that was dependent on macrophage-produced CXCL1, and it attenuated the severity of inflammatory arthritis. Mechanistically, inhibition of Cxcl1expression by Hes1 did not involve modification of transcription initiation. Instead, Hes1 inhibited signal-induced recruitment of the positive transcription-elongation complex P-TEFb and thereby prevented phosphorylation of RNA polymerase II at Ser2 and productive elongation. Thus, our results identify Hes1 as a homeostatic suppressor of inflammatory responses that exerts its suppressive function by regulating transcription elongation.

来源: Nature Immunology 浏览次数:0

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