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Nat Neurosci:中科院生物物理所薛愿超和付向东课题组等发现人成纤维细胞中实现定量神经细胞转分化方法机制

摘要 : 2016年4月25日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Neuroscience》在线发表了中国科学院生物物理研究所核酸生物学重点实验室薛愿超课题组和付向东课题组与加利福尼亚大学、新泽西州罗格斯大学等科研机构合作完成的研究成果

 2016年4月25日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Neuroscience》在线发表了中国科学院生物物理研究所核酸生物学重点实验室薛愿超课题组和付向东课题组与加利福尼亚大学、新泽西州罗格斯大学等科研机构合作完成的研究成果,论文题为“Sequential regulatory loops as key gatekeepers for neuronal reprogramming in human cells”,研究揭示了在人成纤维细胞中实现定量神经细胞转分化的新方法和作用机制。薛愿超研究员和加利福尼亚大学博士后钱浩为论文共同第一作者,薛愿超研究员和付向东研究员为论文的共同通讯作者。

RNA结合蛋白PTB和nPTB是公认的剪切调节因子, 除了调节剪切的功能之外,前期研究中该团队发现敲除PTB可直接将鼠成纤维细胞转分化至功能性神经元,进一步研究发现PTB通过激活PTB-REST-miR-124 环路发挥作用,这也是国际上首次报道敲除某个基因而实现细胞转分化(Cell, 2013) 。

不同于小鼠细胞,该研究发现在成人的成纤维细胞中,敲除PTB后激活PTB-REST-miR-124 环路只能产生非成熟性的神经元,进一步失活 PTB 的类似物nPTB即可产生成熟的神经元。同时,机制研究发现nPTB失活后能够激活另一个由nPTB、转录因子 Brn2 和 miR-9 组成的nPTB-BRN2-miR9环路, 从而调控神经细胞的成熟。该研究揭示了两个独立的分别控制神经转化和成熟的核查蛋白,通过循序性的去除这两个核查蛋白即可在人成纤维细胞中实现定量神经细胞转分化。该研究为再生医学的临床应用和神经退行性疾病的研究提供了理论基础, 具有较强的应用价值。

图示:在人成纤维细胞中两个连续的RNA通路分别控制着神经转分化的诱导和成熟。A. 前期研究发现的诱导神经元转分化的PTB-miR-124-REST通路; B. 新的研究结果阐明的控制神经元成熟的nPTB-miR-9-Brn2通路。

原文链接:

Sequential regulatory loops as key gatekeepers for neuronal reprogramming in human cells

原文摘要:

Direct conversion of somatic cells into neurons holds great promise for regenerative medicine. However, neuronal conversion is relatively inefficient in human cells compared to mouse cells. It has been unclear what might be the key barriers to reprogramming in human cells. We recently elucidated an RNA program mediated by the polypyrimidine tract binding protein PTB to convert mouse embryonic fibroblasts (MEFs) into functional neurons. In human adult fibroblasts (HAFs), however, we unexpectedly found that invoking the documented PTB–REST–miR-124 loop generates only immature neurons. We now report that the functionality requires sequential inactivation of PTB and the PTB paralog nPTB in HAFs. Inactivation of nPTB triggers another self-enforcing loop essential for neuronal maturation, which comprises nPTB, the transcription factor BRN2, and miR-9. These findings suggest that two separate gatekeepers control neuronal conversion and maturation and consecutively overcoming these gatekeepers enables deterministic reprogramming of HAFs into functional neurons.

来源: Nature Neuroscience 浏览次数:0

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