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Nature子刊:北生所王涛研究组与遗传所降雨强研究组合作揭示高钙离子诱导细胞死亡机理

摘要 : 2016年4月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》在线发表中国科学院遗传与发育生物学研究所降雨强研究组与北京生命科学研究所王涛研究组密切合作的一篇研究论文,论文揭示了高钙离子诱导细胞死亡机理。

 2016年4月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》在线发表中国科学院遗传与发育生物学研究所降雨强研究组与北京生命科学研究所王涛研究组密切合作的一篇研究论文,论文揭示了高钙离子诱导细胞死亡机理。降雨强研究组黄增益与王涛研究组任肃霞为论文共同第一作者,降雨强教授和王涛教授为论文共同通讯作者。

钙离子作为细胞内重要的第二信使,在细胞的许多生命过程中发挥着重要作用;然而胞内钙离子过量累积又会造成细胞毒性进而引起细胞死亡。高钙离子诱导细胞死亡这一现象,在中风、帕金森氏症等很多疾病中都有报道,但其中的机制目前并不清楚。

研究人员以TRPP365突变体果蝇的眼睛为模型,运用电镜与光学成像技术观察发现:TRPP365眼睛中的线粒体出现了异常,呈现空泡状;同时检测到线粒体的膜电势丢失以及mitoROS上升;并且增加线粒体的钙离子泵入将会使促进细胞的死亡;表明突变体眼睛细胞中线粒体损伤是细胞死亡的一个重要原因。调高细胞的自噬水平可以抑制细胞死亡,并且这种抑制高度作用依赖于pink1/parkin。进一步的生化实验显示,在突变体的细胞中pink1/parkin都已经大量的积累到了线粒体上并且增加pink1/pakrin 的表达可以使得突变体中的细胞死亡受到抑制。我们同时也发现,如果增加fission可以部分抑制细胞的死亡;相反地,如果增加fusion则会加重细胞死亡。以上的结果表明,在细胞遭受到钙胁迫的情况下如果能够保护线粒体的质量可以很大程度上的减少细胞的死亡,进而可以预防由于细胞死亡而导致的临床病症。

图1. 细胞钙离子毒性导致细胞死亡。在TRPP365/+突变体中,随着衰老果蝇眼睛中的细胞会死亡(A与B);在细胞死亡之前,我们发现突变体细胞中线粒体在电镜下变大并且后期变成空泡状(A: day3 and 5; C);运用JC-10染色发现线粒体的膜电势丢失(D);同时也发现了线粒体的ROS上升(E)。

原文链接:

PINK1 and Parkin cooperatively protect neurons against constitutively active TRP channel-induced retinal degeneration in Drosophila

原文摘要:

Calcium has an important role in regulating numerous cellular activities. However, extremely high levels of intracellular calcium can lead to neurotoxicity, a process commonly associated with degenerative diseases. Despite the clear role of calcium cytotoxicity in mediating neuronal cell death in this context, the pathological mechanisms remain controversial. We used a well-established Drosophila model of retinal degeneration, which involves the constitutively active TRPP365 channels, to study calcium-induced neurotoxicity. We found that the disruption of mitochondrial function was associated with the degenerative process. Further, increasing autophagy flux prevented cell death in TRPP365 mutant flies, and this depended on the PINK1/Parkin pathway. In addition, the retinal degeneration process was also suppressed by the coexpression of PINK1 and Parkin. Our results provide genetic evidence that mitochondrial dysfunction has a key role in the pathology of cellular calcium neurotoxicity. In addition, the results demonstrated that maintaining mitochondrial homeostasis via PINK1/Parkin-dependent mitochondrial quality control can potentially alleviate cell death in a wide range of neurodegenerative diseases.

来源: Cell Death & Disease 浏览次数:0

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