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Nature子刊:华东师范大学刘明耀研究组发现白血病新型抗耐药性候选药物

摘要 : 2016年3月25日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下、国际白血病研究顶级期刊《Leukemia》在线发表了华东师范大学生命科学学院/上海市调控生物学重点实验室刘明耀教授实验室易正芳教授和陈益华教授课题组的合作研究成果

 2016年3月25日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下、国际白血病研究顶级期刊《Leukemia》在线发表了华东师范大学生命科学学院/上海市调控生物学重点实验室刘明耀教授实验室易正芳教授和陈益华教授课题组的合作研究成果,论文题目为“LG-362B targets PML-RARa and blocks ATRA resistance of acute promyelocytic leukemia”,该研究首次发现了一类可以靶向治疗耐药性急性早幼粒细胞白血病(APL)的新型先导化合物,有望研发成为此类白血病治疗的候选药物。硕士生王雪和林庆翔为共同第一作者,易正芳教授和陈益华教授为本文共同通讯作者。

白血病严重威胁患者健康,其中急性髓系白血病(AML)是最为常见的一类,在老年人和儿童中都有很高的发生率。急性早幼粒细胞白血病(APL)约占成年AML患者人数的10%,相对于其他AML亚型,APL的易发群体相对年轻。APL目前主要采用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(Arsenic Trioxide,ATO,又名砒霜)两种药物治疗,虽然在临床上这两种药物在治疗初期可以取得较好疗效,但是其副作用和耐药性复发越来越引起人们的关注,特别是对全反式维甲酸(ATRA)耐药性急性早幼粒细胞白血病,目前没有特异性靶向药物。该课题组致力于研发更加安全有效的靶向新药,期望能够解决全反式维甲酸耐药性难题。

课题组经过多年深入研究,设计并合成了100多种全新结构的小分子化合物,经过表型筛选、鉴定与结构优化研究,得到一种先导化合物(LG-362B),经过系统的体内外功能和机理研究,结果发现:LG-362B不仅可以特异性减少不成熟早幼粒细胞的异常积累、诱导APL细胞的正常分化,还可以显著缓解白血病症状,并能显著延长白血病小鼠的存活期,更重要的是,LG-362B对于全反式维甲酸耐药的白血病小鼠同样具有优异的治疗效果,深入的机理研究发现,LG-362B可通过降解PML-RARa 融合蛋白发挥相关作用。该研究有望弥补这一领域尚无靶向药物的不足。

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新型抗耐药性白血病候选药物

原文链接:

LG-362B targets PML-RARa and blocks ATRA resistance of acute promyelocytic leukemia

原文摘要:

Acute promyelocytic leukemia (APL) is a M3 subtype of acute myeloid leukemia (AML). Promyelocytic leukemia (PML)-retinoic acid receptor α (RARα) translocation generally occurs in APL patients and makes APL unique both for diagnosis and treatment. However, some conventional drugs like all-transretinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO), as the preferred ones for APL therapy, induce irreversible resistance and responsible for clinical failure of complete remission. Herein, we screened a library of novel chemical compounds with structural diversity and discovered a novel synthetic small compound, named LG-362B, specifically inhibited the proliferation of APL and induced apoptosis. Notably, the differentiation arrest was also relieved by LG-362B in cultured APL cells and APL mouse models. Moreover, LG-362B overcame the ATRA resistance on cellular differentiation and transplantable APL mice. These positive effects were driven by caspases-mediated degradation of PML-RARα when treated with LG-362B, making it specific to APL and reasonable for ATRA resistance relief. We propose that LG-362B would be a potential candidate agent for the treatment of the relapsed APL with ATRA resistance in the future.

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