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Sci Rep:浙大夏总平实验组与动物所陈大华、孙钦秒实验组联合揭示Oct4在体细胞重编程的独特机制

摘要 : 2016年2月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表浙江大学生命科学研究院夏总平实验室联合中科院动物所陈大华教授、孙钦秒教授共同发表题为“Critical POU domain residues confer Oct4 uniqueness in somatic cell reprogramming”的研究论文。

 2016年2月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表浙江大学生命科学研究院夏总平实验室联合中科院动物所陈大华教授、孙钦秒教授共同发表题为“Critical POU domain residues confer Oct4 uniqueness in somatic cell reprogramming”的研究论文。来自中科院动物所博士研究生金文松和浙江大学生命科学研究院的王蕾为论文的共同第一作者,陈大华、孙钦秒和夏总平为论文共同通讯作者。

四个转录因子(Oct4, Sox2, Klf4与c-Myc)的组合转入终端分化体细胞中可以使其重编程诱导多能性干细胞(iPS,Induced Pluripotent Stem Cells)。研究表明Sox2, Klf4及c-Myc都可以被它们各自家族的其它成员替代它们在体细胞重编程中的作用,唯有Oct4不能被POU家族其他成员替代它的重编程功能。

为了理解 Oct4的独特性,夏总平实验室从Oct4的翻译后修饰来回答这个问题,将Oct4上所有的丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸及精氨酸残基以及那些可能的DNA结合位点突变成了丙氨酸,构建成了一个 Oct4突变文库,并且在体细胞重编程系统中分析了这些突变体形成诱导型多能干细胞的活力。研究发现了一系列对于Oct4重编程功能重要的残基,其中大部分残基都位于POU结构域且直接地介导了Oct4与DNA的相互作用。Oct4的N与C端的转录激活结构域对于Oct4的重编程功能不具有独特性且它们可以在体细胞重编程中可被Yes-相关蛋白(YAP)的转录激活结构域替代。更为重要的是,研究发现了两个关键性的残基在体细胞重编程中赋予Oct4的独特性。通过系统的结构-功能分析,研究对于关键性的残基是如何一起发挥功能来赋予Oct4在体细胞重编程中所呈现的独特性提出了新的机制性观点。

原文链接:

Critical POU domain residues confer Oct4 uniqueness in somatic cell reprogramming

原文摘要:

The POU domain transcription factor Oct4 plays critical roles in self-renewal and pluripotency of embryonic stem cells (ESCs). Together with Sox2, Klf4 and c-Myc, Oct4 can reprogram any other cell types to pluripotency, in which Oct4 is the only factor that cannot be functionally replaced by other POU family members. To investigate the determinant elements of Oct4 uniqueness, we performed Ala scan on all Ser, Thr, Tyr, Lys and Arg of murine Oct4 by testing their capability in somatic cell reprogramming. We uncovered a series of residues that are important for Oct4 functionality, in which almost all of these key residues are within the POU domains making direct interaction with DNA. The Oct4 N- and C-terminal transactivation domains (TADs) are not unique and could be replaced by the Yes-associated protein (YAP) TAD domain to support reprogramming. More importantly, we uncovered two important residues that confer Oct4 uniqueness in somatic cell reprogramming. Our systematic structure-function analyses bring novel mechanistic insight into the molecular basis of how critical residues function together to confer Oct4 uniqueness among POU family for somatic cell reprogramming.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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