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Sci Rep:中科院深圳先研院张键课题组等发表多囊卵巢综合征研究成果

摘要 : 2月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表中国科学院深圳先进技术研究院医药所生殖健康研究室张键课题组与西北农林科技大学马保华研究员、赵慧英研究员共同发表的最新研究成果。

 2月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表中国科学院深圳先进技术研究院医药所生殖健康研究室张键课题组与西北农林科技大学马保华研究员、赵慧英研究员共同发表的最新研究成果,研究揭示CMKLR1(脂肪因子chemerin的受体)的缺失可以改善因高雄激素诱导引起多囊卵巢综合征的症状(CMKLR1 Deficiency Maintains Ovarian Steroid Production in Mice Treated Chronically with Dihydrotestosterone)。西北农林科技大学动物医学院研究生唐蜜与深圳先进技术研究院研究生黄晨为论文的共同第一作者,张键研究员、马保华研究员和赵慧英研究员为论文共同通讯作者。

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多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄妇女发病率较高的内分泌紊乱性疾病,发病率为10-15%。患有多囊卵巢的妇女主要表现出月经稀发或闭经、肥胖、多毛,最终发展为不排卵和不孕,其中50-60%的患者表现为肥胖。临床上将育龄妇女的血清中雄激素升高及卵巢呈现多囊不排卵作为多囊卵巢综合征的诊断指标,但是多囊卵巢是一种复杂的内分泌和代谢紊乱的疾病,目前对其的发病机理还没有深入的研究。

为了深入研究多囊卵巢综合征的发病机制,张键课题组利用CMKLR1基因敲除小鼠建立了高雄激素(双氢睾酮——DHT)刺激的小鼠类多囊卵巢综合征模型,这是目前发现的和临床上多囊卵巢患者症状比较接近的小鼠模型。在经过长达90天的DHT诱导后,野生型小鼠表现出卵巢多囊的症状,卵巢激素合成酶、雌孕激素和BMP信号通路都发生了显著性的改变。而在CMKLR1敲除小鼠中,DHT的刺激引起的卵巢多囊的症状,激素合成酶、雌孕激素以及BMP信号通路的表达都被显著的改善。

为了进一步确定BMP信号与CMKLR1与多囊卵巢的关系,张键课题组在体外分离培养了野生型和CMKLR1敲除小鼠的次级卵泡,经过HCG(绒毛膜促性腺激素)和DHT的刺激后,BMP4的抑制剂能够显著的减弱CMKLR1 敲除小鼠中雌激素和孕激素的分泌,但是在野生型小鼠中并没有同样的作用。通过这些体内和体外的研究,揭示了CMKLR1、BMP4对高雄激素DHT诱导的小鼠卵巢功能的调控机理,也为在临床治疗中将CMKLR1作为多囊卵巢综合征的治疗靶点提供了理论依据。与此同时,张键课题组就这一研究发现,结合CMKLR1靶点在卵巢癌上的作用,申请了中国发明专利和PCT专利。

图1,2分别为野生型和CMKLR1敲除小鼠在DHT诱导90d后卵巢的表型(1)和卵泡凋亡(2)

图3:BMP4,CMKLR1对DHT诱导的小鼠卵巢功能的调控机理

原文链接:

CMKLR1 deficiency maintains ovarian steroid production in mice treated chronically with dihydrotestosterone

原文摘要:

Elevated serum chemerin levels correlate with increased severity of polycystic ovary syndrome (PCOS). However, the role of CMKLR1 signaling in ovarian biology under conditions of excess DHT remains unclear. In this study we compared the effects of continuous 90-day high dose DHT exposure (83.3 □g/day) on wild type and CMKLR1-deficient mice. DHT induced PCOS-like clinical signs in wild type mice as well as significant changes in the expression of hormone receptors, steroid synthesis enzymes, and BMPs and their receptors. In contrast, CMKLR1-deficient mice significantly attenuated DHT-induced clinical signs of PCOS and alterations in ovarian gene expression. To determine whether the BMP4 signaling pathway was involved in the pathogenic effects of CMKLR1 signaling in DHT-induced ovarian steroidogenesis, antral follicles were isolated from wild type and CMKLR1 knockout (KO) mice and treated in vitro with combinations of hCG, DHT, and BMP4 inhibitors. BMP4 inhibition attenuated the induction effects of hCG and DHT on estrogen and progesterone secretion in CMKLR1 KO mice, but not in WT mice, implicating the BMP4 signaling pathway in the CMKLR1-dependent response to DHT. In conclusion, CMKLR1 gene deletion attenuates the effects of chronic DHT treatment on ovarian function in experimental PCOS, likely via BMP4 signaling.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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