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Nat Struct& Mol Biol :科学家们破译细胞迁移密码

摘要 : 在1月18日在Nature Structural and Molecular Biology杂志上,科学家们发现,在细胞表面的粘附分子上存在一个进化保守的分子密码,这个古老分子密码是细胞运动和迁移的关键调控者。

在1月18日在Nature Structural and Molecular Biology杂志上,科学家们发现,在细胞表面的粘附分子上存在一个进化保守的分子密码,这个古老分子密码是细胞运动和迁移的关键调控者。

研究显示,这个分子密码出现在生命登上陆地之前,比恐龙的年纪大得多,而它至今仍在我们体内发挥着关键性的作用。这种古老的密码让我们终于能在分子水平上理解,细胞如何根据不同组织的线索对自己的迁移做出微调。

粘附受体integrin控制着细胞在不同结缔组织中的运动和迁移。Turku大学Johanna Ivaska教授领导的研究团队,在integrin中鉴定了一个不为人知的蛋白序列。

“细胞运动是所有生命不可或缺的能力。在人类中,细胞运动对于胚胎发育、炎症、免疫应答、创伤修复等过程至关重要。在癌症中,细胞迁移会促进癌症的转移和扩散,”Ivaska教授解释道。

数十年来科学家们一直知道,人类细胞必须循环使用粘附受体才能实现细胞运动和迁移,但还不清楚这一过程在不同条件下的调控机制。而这项研究发现的分子密码为人们揭示了受体更新的特异性。

“我们看到,这个分子密码从史前到现在基本没有什么改变,这说明它具有非常重要的生物学意义。在进化过程中,只有至关重要的生物学过程是保持不变的,”Ivaska教授说。

这项研究起始于研究生Nicola De Franceschi的生物信息学分析,他在integrin中发现了控制细胞运动和迁移的分子密码。

“我们的工作首次展示了细胞特异性更新粘附分子的基础,细胞通过这样的机制在组织中移动。这个古老的机制如今仍然是人体健康的关键,在慢性炎症、自身免疫疾病和一些癌症中起作用,”Ivaska教授说。

虽然近年来癌症治疗在不断得到改善,但有三个基本问题一直未能得到解决,比如癌症是如何扩散的?要想治疗已经出现了转移的癌症,研究者们首先要能区分肿瘤中具有扩散能力的细胞。其次,检测患者血液中的肿瘤细胞也很重要。因为对这些细胞进行测序、成像和比较分析,可以为人们提供癌转移的宝贵线索。

2014年03月,Johns Hopkins大学的研究人员在美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表文章,揭示了癌细胞在3D环境下的扩散行为。生物学家们曾经认为,癌细胞在机体中的扩散是一个漫无目的的缓慢过程,就像一个醉汉那样无法一直走直线,他们将这一过程称为随机游走(random walk)。但这项研究显示,这种随机游走模型只是癌细胞在二维平面(培养皿)上的运动方式,并不适用于机体内的三维空间。为此他们提出了一个新的计算模型,更好的展现了癌细胞在3D环境中的迁移行为。

2014年07月,伦敦大学学院的科学家们在Journal of Cell Biology杂志上揭示了细胞集体迁移的新机制。他们发现,侵袭性的细胞能够转变为类似液体的状态,以便在机体内的狭窄管道中前行。这一转变由一种化学信号触发,阻断这样的信号就能够阻止癌细胞的转移。人们可以在此基础上开发新药物,阻止癌细胞的扩散和继发性肿瘤的形成。

原文链接:Selective integrin endocytosis is driven by interactions between the integrin α-chain and AP2

原文摘要:Integrins are heterodimeric cell-surface adhesion molecules comprising one of 18 possible α-chains and one of eight possible β-chains. They control a range of cell functions in a matrix- and ligand-specific manner. Integrins can be internalized by clathrin-mediated endocytosis (CME) through β subunit–based motifs found in all integrin heterodimers. However, whether specific integrin heterodimers can be selectively endocytosed was unknown. Here, we found that a subset of αsubunits contain an evolutionarily conserved and functional YxxΦ motif directing integrins to selective internalization by the most abundant endocytic clathrin adaptor, AP2. We determined the structure of the human integrin α4-tail motif in complex with the AP2 C-μ2 subunit and confirmed the interaction by isothermal titration calorimetry. Mutagenesis of the motif impaired selective heterodimer endocytosis and attenuated integrin-mediated cell migration. We propose that integrins evolved to enable selective integrin-receptor turnover in response to changing matrix conditions.

来源: Nature Structural and Molecula 浏览次数:0

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