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Nat Biotechnol:操纵细胞质控的新方法

摘要 : 12月14日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Biotechnology》杂志上在线发表纽约冷泉港实验室的研究人员Adrian R Krainer开发了基因特异性的无义介导的mRNA降解抑制方法。

 12月14日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Biotechnology》杂志上在线发表纽约冷泉港实验室的研究人员Adrian R Krainer开发了基因特异性的无义介导的mRNA降解抑制方法。

基因启动之后细胞会生成一份RNA拷贝,编辑掉不需要的片段,再将最终版本的mRNA提供给蛋白质合成工厂(核糖体)。这一过程很容易被基因突变彻底搞砸。举例来说,终止信号一般出现在编码信息的末尾,指挥核糖体在适当的时候结束蛋白生产。无义突变会使编码信息变为终止信号,导致蛋白合成提前终止。通常细胞会注意到这种错误,并通过NMD程序降解错误的mRNA,阻止它们翻译为蛋白。

不过,蛋白合成提前终止生成的短蛋白有时并没有害处,甚至还具有部分功能。为了在需要的时候恢复蛋白生产,Adrian Krainer领导研究团队开发了阻止NMD起作用的有效方法,用ASO(反义寡核苷酸)阻断特定外显子拼接复合体(EJC)的结合位点。

研究显示,停止信号与EJC之间的距离很重要,细胞发现EJC和停止信号在一定距离之内,就会招募NMD机器,停止mRNA读取并将其降解。“我们设计了一个能特异性阻断某种EJC的ASO,对其它mRNA剪切没有影响,”Krainer解释道。

“这种方法成功干扰了NMD靶标和降解错误mRNA的能力,”Krainer说。“让细胞生产更多有益的短蛋白。”在有些情况下,短蛋白没有功能甚至可能有毒,这时光用ASO进行干扰就没有意义了。不过可以将ASO与通读疗法结合起来使用,Krainer指出。通读疗法所用的药物可以阻止错误的停止信号发挥作用,但NMD机制限制它们的治疗效果。这项研究表明,将适当的ASO与通读疗法结合起来,能大幅增多细胞内的全长蛋白。

原文链接:

Antisense oligonucleotide–directed inhibition of nonsense-mediated mRNA decay

原文摘要:

Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) is a cellular quality-control mechanism that is thought to exacerbate the phenotype of certain pathogenic nonsense mutations by preventing the expression of semi-functional proteins. NMD also limits the efficacy of read-through compound (RTC)-based therapies. Here, we report a gene-specific method of NMD inhibition using antisense oligonucleotides (ASOs) and combine this approach with an RTC to effectively restore the expression of full-length protein from a nonsense-mutant allele.

来源: Nature Biotechnology 浏览次数:0

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