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Nature:哥本哈根大学与浙大学者联合阐释肿瘤基因新修复机制

摘要 : 12月2日,自然出版集团旗下综合类刊物《Nature》杂志上丹麦哥本哈根大学Hickson教授团队与浙江大学医学院附属二院呼吸疾病研究所沈华浩教授团队通过合作研究论文

 12月2日,自然出版集团旗下综合类刊物《Nature》杂志上丹麦哥本哈根大学Hickson教授团队与浙江大学医学院附属二院呼吸疾病研究所沈华浩教授团队通过合作研究论文,题为Replication stress activates DNA repair synthesis in mitosis”,研究首次发现肿瘤细胞在有丝分裂期存在DNA复制行为,这是肿瘤细胞维持基因组稳定性的关键,文章阐述了有丝分裂期的核酸复制,具有相当大的理论和应用意义。大医学院教授应颂敏为论文共同第一作者,沈华浩教授为了共同通讯作者。

与正常细胞相比,癌细胞的分裂速度相当快,这样“粗制滥造”的产品,其基因组“质量”却相当稳定,这个机制人们还不了解?

经典的细胞分裂理论告诉我们,一个完整的细胞分裂周期分为:复制前期(G1)、DNA复制期(S),复制后期(G2)和有丝分裂期(M)。学术界普遍认为DNA复制只能发生在细胞周期的S期。

“我们在肿瘤细胞上发现了这一经典理论之外的有趣现象。”应颂敏教授说。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论,在S期完成DNA复制。“这好比工人扎扎实实工作8小时,产出的是质量过关的产品。但是,肿瘤细胞有另外一套机制。它在‘规定动作’的S期快速进行DNA复制,本来8小时要干完的活,6小时就干完了,这样势必‘偷工减料’,因此留下了很多DNA的损伤,这让DNA变得很不稳定,它们比正常细胞更容易受伤。”研究首次发现,有丝分裂期,癌细胞也存在DNA复制行为。“肿瘤瘤细胞白天活儿太糙,还有很多剩下的,所以只能晚上加班。”

应颂敏说:“我们还发现,有丝分裂阶段的DNA复制,是肿瘤细胞特有的,而且对维持肿瘤细胞基因的稳定性特别重要。”

英国皇家学会院士Ian Hickson教授指出,有丝分裂期DNA复制的发现,对许多领域的研究,包括核酸修复、复制和癌症研究将产生重要影响。丹麦哥本哈根大学刘英教授提出,这项研究的重要性在于解决了该领域内一个长期悬而未决的科学问题。共同通讯作者之一、浙大医学院沈华浩教授指出,近年来肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高,本项研究发现的肿瘤细胞特异性依赖的信号通路,为将来的肿瘤靶向治疗提供了一个新的潜在治疗靶点。“如果能想办法中止肿瘤细胞在有丝分裂阶段的DNA复制,就能通过削弱肿瘤细胞DNA的稳定性而控制肿瘤细胞的增殖。”

据悉,在本研究成果的基础上,浙江大学呼吸疾病研究所目前正在进行多个研究项目,进一步深入研究DNA损伤修复的分子机制以及其对慢性气道炎症和肺癌的病理调控作用。

原文链接:

Replication stress activates DNA repair synthesis in mitosis

原文摘要:

Oncogene-induced DNA replication stress has been implicated as a driver of tumorigenesis. Many chromosomal rearrangements characteristic of human cancers originate from specific regions of the genome called common fragile sites (CFSs). CFSs are difficult-to-replicate loci that manifest as gaps or breaks on metaphase chromosomes (termed CFS ‘expression’), particularly when cells have been exposed to replicative stress. The MUS81–EME1 structure-specific endonuclease promotes the appearance of chromosome gaps or breaks at CFSs following replicative stress. Here we show that entry of cells into mitotic prophase triggers the recruitment of MUS81 to CFSs. The nuclease activity of MUS81 then promotes POLD3-dependent DNA synthesis at CFSs, which serves to minimize chromosome mis-segregation and non-disjunction. We propose that the attempted condensation of incompletely duplicated loci in early mitosis serves as the trigger for completion of DNA replication at CFS loci in human cells. Given that this POLD3-dependent mitotic DNA synthesis is enhanced in aneuploid cancer cells that exhibit intrinsically high levels of chromosomal instability (CIN+) and replicative stress, we suggest that targeting this pathway could represent a new therapeutic approach.

来源: Nature 浏览次数:0

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