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Nat Com:浙江大学生科院易文教授实验组发表细胞代谢与肿瘤相关研究论文

摘要 : 2015年9月24日,《Nature Communications 》杂志上在线发表浙江大学生命科学学院生化所易文教授的课题组发现了肿瘤细胞中磷酸戊糖代谢途径的一种全新的调控机制的研究论文,文章在细胞和小鼠移植瘤模型层面上详细阐明了该调控机制对肿瘤生长的影响。

2015年9月24日,《Nature Communications 杂志上在线发表浙江大学生命科学学院生化所易文教授的课题组发现了肿瘤细胞中磷酸戊糖代谢途径的一种全新的调控机制的研究论文,文章在细胞和小鼠移植瘤模型层面上详细阐明了该调控机制对肿瘤生长的影响。该研究成果题为"O-GlcNAcylation of G6PD Promotes the Pentose Phosphate Pathway and Tumor Growth"。浙江大学生命科学学院博士生饶雄剑是该论文的第一作者,易文教授为通讯作者。 

代谢是细胞赖以生存的基础。而代谢的异常被公认为肿瘤的基本特征之一。肿瘤细胞能从环境中汲取大量的葡萄糖,并通过效率较低的有氧糖酵解途径来获取ATP能量(著名的Warburg Effect)。这种代谢的异常和调控机制的失调在肿瘤的恶性生物学行为中起着重要的作用。因此研究肿瘤代谢异常的调控机制和对肿瘤发生发展的影响成为了当前肿瘤生物学研究的热门和前沿领域。

在该研究中,课题组运用高分辨质谱分析结合生化手段发现了磷酸戊糖代谢途径的关键限速酶(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,G6PD)具有一种新型的糖基化修饰:乙酰氨基葡萄糖。进一步的生化和细胞实验表明该糖基化修饰对常见的肿瘤细胞的环境胁迫(如缺氧,缺少养分)具有强烈的响应,糖基化能显著激活G6PD的活性。通过代谢组学手段研究,G6PD的糖基化能特异性地增强磷酸戊糖代谢活性,而对其它葡萄糖代谢途径(比如糖酵解,三羧酸循环)没有显著影响。在细胞水平上,G6PD的糖基化能促进脂合成代谢,DNA合成代谢,促进肿瘤细胞的增殖,增强细胞的抗氧化能力和存活率。课题组进一步通过在裸鼠种植肿瘤的实验证明G6PD的糖基化能促进肿瘤的生长。最后,通过对39例临床肺癌病人组织标本的分析证明G6PD的糖基化程度在肿瘤组织比正常组织要显著提高,表明G6PD的糖基化具有肿瘤特异性和临床意义。研究有望为肿瘤的靶向治疗提供新的策略和手段。

原文链接:

O-GlcNAcylation of G6PD promotes the pentose phosphate pathway and tumor growth

原文摘要:

The pentose phosphate pathway (PPP) plays a critical role in macromolecule biosynthesis and maintaining cellular redox homoeostasis in rapidly proliferating cells. Upregulation of the PPP has been shown in several types of cancer. However, how the PPP is regulated to confer a selective growth advantage on cancer cells is not well understood. Here we show that glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the rate-limiting enzyme of the PPP, is dynamically modified with an O-linked β-N-acetylglucosamine sugar in response to hypoxia. Glycosylation activates G6PD activity and increases glucose flux through the PPP, thereby providing precursors for nucleotide and lipid biosynthesis, and reducing equivalents for antioxidant defense. Blocking glycosylation of G6PD reduces cancer cell proliferation in vitro and impairs tumor growth in vivo. importantly, G6PD glycosylation is increased in human lung cancers. Our findings reveal a mechanistic understanding of how O-glycosylation directly regulates the PPP to confer a selective growth advantage to tumours.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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