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Nat Com:中科院上海生科院陈雁研究组发现调控胆固醇合成新机制并提出降血脂新思路

摘要 : 8月27日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所陈雁研究组的最新研究成果。

 8月27日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所陈雁研究组的最新研究成果PAQR3 modulates cholesterol homeostasis by anchoring Scap/SREBP complex to the Golgi apparatus。该研究发现高尔基体蛋白PARQ3通过促进Scap/SREBP复合体的形成参与胆固醇合成代谢调控的重要机制,并由此提出降血脂研究的新思路。该研究得到武汉大学教授宋保亮的大力支持和帮助。该课题受到国家自然科学基金和科技部“973”基金的支持。

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一。我国目前有约2亿以上心血管疾病患者,心血管疾病已成为危害我国人民健康的头号杀手。胆固醇在血液中过多积累是引起高胆固醇血症、动脉粥样硬化以及心血管疾病的主要的病理生理基础。此外,血液中其它脂类如甘油三酯的水平过高所引起的高甘油三酯血症,则促进代谢性疾病如2型糖尿病的发生发展。因此,胆固醇和甘油三酯等脂类过高引起的一系列心血管疾病和代谢性疾病严重影响国民的身体健康,如何有效地降低血脂成为预防和治疗代谢性疾病的重要手段之一。

研究认为,胆固醇是维持细胞膜透性和流动性的重要组分,同时也是体内许多重要物质,如维生素D、胆汁酸、肾上腺皮质激素、性激素等的合成前体。生物体内胆固醇的从头合成是体内胆固醇的主要来源之一,其过程受转录因子SREBP及其护送蛋白Scap的调控。当细胞内胆固醇缺乏时,Scap/SREBP复合体从内质网转运至高尔基体,随后SREBP在高尔基体被剪切激活。在细胞内胆固醇充足时,Scap/SREBP被内质网的锚定蛋白Insig定位在内质网上;然而,在高尔基体上是否也存在Scap/SREBP的锚定蛋白却仍然未知。

陈雁研究组博士生许大千、王征等人通过实验发现高尔基体蛋白PAQR3能与Scap/SREBP相互作用并将它们锚定在高尔基体上。通过一系列细胞及生化学实验,发现PAQR3能促进Scap/SREBP复合体的形成,增强SREBP的剪切,从而促进细胞内的脂质合成。此外,PAQR3与Insig能竞争性地结合Scap,且这种竞争作用受细胞内的胆固醇水平调控。在动物水平上,小鼠肝脏内敲减PAQR3能够抑制SREBP通路,从而降低小鼠肝脏中胆固醇的含量。这些结果表明PAQR3是Scap/SREBP复合体的高尔基锚定蛋白,它紧密参与了胆固醇的合成代谢调控,同时由于SREBP蛋白也参与甘油三酯的合成代谢,提示PAQR3也可能参与甘油三酯合成的调控。

研究人员通过实验还发现了一种降低胆固醇和血脂合成的新方法。研究表明基于对PAQR3与Scap/SREBP复合体相互作用区域的基础研究所设计的一个短肽可以有效降低SREBP的激活;当在小鼠体内注射这种短肽时能够显著抑制肝脏胆固醇和甘油三酯的含量。因此,该研究不但揭示了高尔基体蛋白在调节细胞内胆固醇合成代谢中的重要作用,并为降低胆固醇以及甘油三酯合成的药物研发提供了一个崭新的作用靶点和思路。

图示:Insig和PAQR3共同参与胆固醇合成代谢的调控。Insig是Scap/SREBP复合物在内质网的锚定蛋白,PAQR3是Scap/SREBP复合物在高尔基体的锚定蛋白。细胞内胆固醇浓度增高时,Scap/SREBP被锚定在内质网,SREBP不被激活,胆固醇合成下降。当细胞内胆固醇浓度降低时,Insig被降解,Scap/SREBP复合物进入高尔基体,PAQR3促进这一复合物锚定在该细胞器,继而SREBP被蛋白酶S1P和S2P剪切成激活的片段,然后进入细胞核刺激胆固醇的从头合成。

原文链接:

PAQR3 modulates cholesterol homeostasis by anchoring Scap/SREBP complex to the Golgi apparatus

原文摘要:

Cholesterol biosynthesis is regulated by transcription factors SREBPs and their escort protein Scap. On sterol depletion, Scap/SREBP complex is transported from endoplasmic reticulum (ER) to the Golgi apparatus wher SREBP is activated. Under cholesterol sufficient condition, Insigs act as anchor proteins to retain Scap/SREBP in the ER. However, the anchor protein of Scap/SREBP in the Golgi is unknown. Here we report that a Golgi-localized membrane protein progestin and adipoQ receptors 3 (PAQR3) interacts with Scap and SREBP and tethers them to the Golgi. PAQR3 promotes Scap/SREBP complex formation, potentiates SREBP processing and enhances lipid synthesis. The mutually exclusive interaction between Scap and PAQR3 or Insig-1 is regulated by cholesterol level. PAQR3 knockdown in liver blunts SREBP pathway and decreases hepatic cholesterol content. Disrupting the interaction of PAQR3 with Scap/SREBP by a synthetic peptide inhibits SREBP processing and activation. Thus, PAQR3 regulates cholesterol homeostasis by anchoring Scap/SREBP to the Golgi and disruption of such function reduces cholesterol biosynthesis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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