nature

当前位置: Nature » 细胞生物学 » 正文

Nature:细胞清除功能失调线粒体文章

摘要 : 细胞是由称作为线粒体的微型能量反应器来提供能量。当受损之时,线粒体会泄漏出一些破坏性分子,这些分子可以严重损害并最终杀死脑细胞。来自美国国立卫生研究院(NIH)下属国家神经系统疾病和中风研究所(NINDS)的科学家们,证实一种与帕金森病有关的蛋白PINK1发挥至关重要的作用,帮助了细胞清除功能失调的线粒体。

 细胞是由称作为线粒体的微型能量反应器来提供能量。当受损之时,线粒体会泄漏出一些破坏性分子,这些分子可以严重损害并最终杀死脑细胞。来自美国国立卫生研究院(NIH)下属国家神经系统疾病和中风研究所(NINDS)的科学家们,证实一种与帕金森病有关的蛋白PINK1发挥至关重要的作用,帮助了细胞清除功能失调的线粒体。

根据发表在《自然》(Nature)杂志上的一项新研究,PINK1是通过触发一个叫做线粒体自噬(mitophagy)的复杂过程,分解损伤线粒体及将其清除出细胞来实现这一功能的。

论文的资深作者、NINDS生物化学部负责人Richard Youle说:“PINK1是损伤线粒体的标志。它识别出需要被清除的线粒体来维持细胞健康。”

PINK1和它的伙伴分子Parkin突变可引起遗传形式帕金森病。并且无法清除神经细胞的缺陷线粒体与许多的神经退行性疾病,包括更常见形式的帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)有关联。以往科学家们认为Parkin是清除受损线粒体必不可少的蛋白,但Youle的研究小组发现没有Parkin,PINK1也可以启动这一过程。

“这改变了我们以前的模型,将Parkin归为了是增强PINK1触发的线粒体自噬信号的一个放大器,”Youle博士说。

研究小组认识到,PINK1招募了两个蛋白Optineurin和NDP52到达线粒体表面。这些蛋白转而招募了各种其他的蛋白质分子来标记要降解的线粒体。Optineurin和NDP52属于一组自噬受体蛋白。当研究人员构建出没有自噬受体的细胞时,他们发现细胞无法除去功能失常的线粒体。而当研究小组恢复Optineurin或NDP52的功能时,细胞重新获得了这种能力。恢复其他的自噬受体则影响甚微或是没有影响。

Youle博士说:“知道Optineurin和NDP52是参与这一过程的主要自噬受体,告诉了我们不同人类疾病的病因。例如,Optineurin在ALS和某些形式的青光眼中突变,而NDP52已知在克罗恩病中突变。这表明线粒体自噬出现问题有可能与这些疾病有关。”

当PINK1在缺陷线粒体表面累积时,它会改变泛素分子。改变的泛素随后会招募自噬受体及Parkin。Parkin通过将更多的泛素带到线粒体处形成长链标记出要清除的受损线粒体。由于需要PINK1来启动建造这些泛素链,Youle博士的研究工作指出了研发药物通过促进清除受损线粒体来治疗疾病的一条新途径。

Youle 博士说:“许多公司都在努力开发能够激活这一信号通路的药物。其中的一些正在设法寻找可以激活Parkin的药物,但这一新模型提出了一种不同的策略。激活Parkin有可能并不是那么重要,而激活PINK1则有可能更为重要。”

原文索引:

The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy

Protein aggregates and damaged organelles are tagged with ubiquitin chains to trigger selective autophagy. To initiate mitophagy, the ubiquitin kinase PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate the ubiquitin ligase parkin, which builds ubiquitin chains on mitochondrial outer membrane proteins, wher they act to recruit autophagy receptors. Using genome editing to knockout five autophagy receptors in HeLa cells, here we show that two receptors previously linked to xenophagy, NDP52 and optineurin, are the primary receptors for PINK1- and parkin-mediated mitophagy. PINK1 recruits NDP52 and optineurin, but not p62, to mitochondria to activate mitophagy directly, independently of parkin. once recruited to mitochondria, NDP52 and optineurin recruit the autophagy factors ULK1, DFCP1 and WIPI1 to focal spots proximal to mitochondria, revealing a function for these autophagy receptors upstream of LC3. This supports a new model in which PINK1-generated phospho-ubiquitin serves as the autophagy signal on mitochondria, and parkin then acts to amplify this signal. This work also suggests direct and broader roles for ubiquitin phosphorylation in other autophagy pathways.

来源: Nature 浏览次数:1

热门文章TOP

RSS订阅 - 填写您的邮件地址,订阅我们的精彩内容: - 网站地图
网站联系电话:020-87540820 备案号:粤ICP备11050685号-8 增值电信业务经营许可证:粤B2-20120479
©2011-2015 生物帮 All rights reserved.