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Nature子刊:隐藏在肿瘤中的定时炸弹

标签:化疗 凋亡
摘要 : 化疗药物可以有效抑制高级别卵巢癌,但在治疗之后癌症常常会复发。加州大学洛杉矶分校的研究人员发现,卵巢肿瘤中的一群细胞(CA125阴性细胞)有很强的DNA修复能力,能够抵抗化疗诱发的细胞凋亡,最终重新长出肿瘤。

 化疗药物可以有效抑制高级别卵巢癌,但在治疗之后癌症常常会复发。加州大学洛杉矶分校的研究人员发现,卵巢肿瘤中的一群细胞(CA125阴性细胞)有很强的DNA修复能力,能够抵抗化疗诱发的细胞凋亡,最终重新长出肿瘤。将化疗药物与一种试验性药物联合使用,可以有效消灭这群致命的细胞。这项研究发表在8月3日的Nature Communications杂志上。

试验性药物birinapant能够恢复CA125阴性细胞的凋亡,使其对化疗药物敏感,文章的资深作者Dr. Sanaz Memarzadeh说。

研究人员建立了人类卵巢癌的小鼠模型,并用birinapant和化疗药物处理这些小鼠。研究显示,这种联合疗法能够显著改善卵巢癌小鼠的生存情况,说明靶标CA125阴性细胞的确有助于治疗高级别卵巢癌。

卵巢癌中的绝大多数肿瘤细胞是CA125阳性的,只有一小部分呈CA125阴性。“这些细胞就像是隐藏在肿瘤中的定时炸弹,”Memarzadeh说。

“CA125阴性细胞的生长能力比CA125阳性细胞强700倍,”文章的第一作者Deanna Janzen说。“更引人注目的是,CA125阴性细胞很明显可以抵抗常用的癌症药物。”

接受标准治疗的高级别卵巢癌患者,80%-85%会出现癌症复发。目前人们大多是通过检测CA125来判断卵巢癌的复发,但这种检测完全忽略了能够再生肿瘤的CA125阴性细胞。(延伸阅读:

进一步研究表明,CA125阴性细胞能够快速修复化疗造成的DNA损伤。此外,研究人员还鉴定了帮助这些细胞抵抗凋亡的蛋白。这两种保护机制的存在,导致能杀死CA125阳性细胞的DNA损伤对CA125阴性细胞不起作用。

当绝大多数肿瘤细胞在化疗中死亡时,CA125阴性细胞生存下来,并在化疗结束后起始肿瘤再生。研究指出,CA125阴性的高级别卵巢癌细胞具有“干”性而且能够抵抗化疗,它们就是卵巢癌复发的原因。值得庆幸的是,研究人员找到了可以激活细胞凋亡的小分子药物。这种药物与化疗联合使用,有望解决卵巢癌的复发问题。

据Memarzadeh介绍,约50%的乳腺癌患者具有高水平的抗凋亡蛋白。下一步,研究人员将在这些患者中对联合疗法进行临床试验。

推荐原文:An apoptosis-enhancing drug overcomes platinum resistance in a tumour-initiating subpopulation of ovarian cancer

High-grade serous ovarian cancers (HGSCs) are deadly malignancies that relapse despite carboplatin chemotherapy. Here we show that 16 independent primary HGSC samples contain a CA125-negative population enriched for carboplatin-resistant cancer initiating cells. Transcriptome analysis reveals upregulation of homologous recombination DNA repair and anti-apoptotic signals in this population. While treatment with carboplatin enriches for CA125-negative cells, co-treatment with carboplatin and birinapant eliminates these cells in HGSCs expressing high levels of the inhibitor of apoptosis protein cIAP in the CA125-negative population. Birinapant sensitizes CA125-negative cells to carboplatin by mediating degradation of cIAP causing cleavage of caspase 8 and restoration of apoptosis. This co-therapy significantly improves disease-free survival in vivocompared with either therapy alone in tumour-bearing mice. These findings suggest that therapeutic strategies that target CA125-negative cells may be useful in the treatment of HGSC.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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