nature

当前位置: Nature » 细胞生物学 » 正文

Nature Med:EMT可作为肾病的治疗靶标

摘要 : 最近的一项研究表明,重要的胚胎细胞过程——称为EMT(上皮间质转化),可作为一种潜在的治疗靶标,用于逆转肾病。胚胎的发育离不开EMT。相关研究结果发表在2015年8月3日的《Nature Medicine》。

QQ截图20150805093056

 成年人受惊吓或恐惧的时候会蜷缩成胎儿姿势。同样,受伤(包括引起癌症的遗传损伤)的成年细胞,会启动一个过程,该过程存在于胚胎发育过程中。

当面临糖尿病、癌症或感染之类的情况时,大多数器官会回复到导致它们出现的方式。然而,这种适应性可能是保护性的,也是有代价的,会导致进一步的长期器官损害。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们,最近发现了关于这样一类疾病的新信息,即肾纤维化,影响着全球数百万人。他们的研究表明,重要的胚胎细胞过程——称为EMT(上皮间质转化),可作为一种潜在的治疗靶标,用于逆转肾病。胚胎的发育离不开EMT。相关研究结果发表在2015年8月3日的《Nature Medicine》。

癌症生物学主席Raghu Kalluri说:“我们的工作表明,受损的肾细胞以EMT的方式做出反应,保护自己免受进一步的损害,但是在这个过程中,纤维化会产生长期的损害,一种慢性的创面愈合。每个成年肾细胞的行为就像一个胚胎细胞,失去其执行重要任务、保持器官功能的能力。”

在癌组织中也有纤维化,它们有助于肿瘤进展。正如癌症一样,肾脏纤维化是身体防御系统的一种逃跑反应,从而产生堵塞器官系统的伤痕,破坏其功能组织,直到器官衰竭。该疾病的数量正在上升,是癌症的一个已知危险因素。到目前为止,关于“引起纤维化的分子机制”的研究还很少。

Kalluri说:“随着肾纤维化,EMT会影响肾小管上皮细胞(TECs)。在2003年,我们表明,可以通过靶定EMT,来逆转肾脏疾病和纤维化。目前的研究提供了关于这一概念和抗纤维化治疗的令人信服的遗传研究结果。它表明,慢性肾损伤时,TECs中的EMT抑制,是一种潜在的抗纤维化治疗方法。这将是这类疾病治疗的一个显着进步,并可能挽救许多生命。”

上皮细胞构成了器官的组织内皮,如肾脏。TECs是肾脏管道系统的一部分,在损伤组织修复和再生中发挥着重要的作用。Kalluri和研究人员发现,受损的TECs利用Twist1和Snai1这样的基因,来诱导EMT,这反过来又限制了它们的修复能力。他们发现,在小鼠中,TEC的健康可以通过删除Twist1和Snai1而得以恢复,它们是胚胎发育的关键基因。

本文共同第一作者、癌症生物学助理教授Valerie LeBleu博士说:“在TECs中删除这些基因,会导致EMT程序的抑制。这种抑制可使TEC保存完整,恢复细胞增殖等过程,并恢复这些细胞的成熟功能。”

Kalluri说:“我们的实验提供证明表明,EMT程序在慢性肾损伤进展中具有功能相关性和重要性,并支持这一概念:EMT程序对于胚胎的正常发育是不可或缺的,而在这种疾病情况中是有害的,因此,可能是保护肾脏纤维化中功能性薄壁细胞的一种可行的治疗策略。”薄壁细胞对于进行正常组织细胞功能是至关重要的。

纤维化疾病可导致结缔组织过多,也会导致引发器官损伤甚至死亡的炎症。它们可以损害许多器官,如肾脏、肺、肝脏、心脏、骨髓和皮肤,影响近十亿人。目前很少有治疗方法。

约有40%的肾功能衰竭死亡是由于纤维化,纤维化引起了大多数的狼疮相关死亡。其他纤维化为基础的疾病包括:无法治愈的肺纤维化、肝硬化、硬皮病——结缔组织的硬化。

原文标题:Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis

原文摘要:Abstract: Kidney fibrosis is marked by an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) of tubular epithelial cells (TECs). Here we find that, during renal fibrosis, TECs acquire a partial EMT program during which they remain associated with their basement membrane and express markers of both epithelial and mesenchymal cells. The functional consequence of the EMT program during fibrotic injury is an arrest in the G2 phase of the cell cycle and lower expression of several solute and solvent transporters in TECs. We also found that transgenic expression of either Twist1 (encoding twist family bHLH transcription factor 1, known as Twist) or Snai1 (encoding snail family zinc finger 1, known as Snail) expression is sufficient to promote prolonged TGF-β1–induced G2 arrest of TECs, limiting the cells' potential for repair and regeneration. In mouse models of experimentally induced renal fibrosis, conditional deletion of Twist1 or Snai1 in proximal TECs resulted in inhibition of the EMT program and the maintenance of TEC integrity, while also restoring cell proliferation, dedifferentiation-associated repair and regeneration of the kidney parenchyma and attenuating interstitial fibrosis. Thus, inhibition of the EMT program in TECs during chronic renal injury represents a potential anti-fibrosis therapy.

来源: Nature Medicine 浏览次数:1

热门文章TOP

RSS订阅 - 填写您的邮件地址,订阅我们的精彩内容: - 网站地图
网站联系电话:020-87540820 备案号:粤ICP备11050685号-8 增值电信业务经营许可证:粤B2-20120479
©2011-2015 生物帮 All rights reserved.