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Cell Res:上海药物所徐华强研究员与华盛顿大学许文清教授合作发表视网膜遗传性病变研究文章

摘要 : 2015年7月31日Cell Research杂志在线发表中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队与美国华盛顿大学许文清教授团队合作共同发表的研究论文。

 2015年7月31日Cell Research杂志在线发表中国科学院上海药物研究所徐华强研究员团队与美国华盛顿大学许文清教授团队合作共同发表的研究论文,两人的研究共同解析了Wnt通路非经典配体Norrin和Wnt受体Frizzled 4(Fz4)富含半胱氨酸结构域(cysteine rich domain, CRD)复合物的晶体结构,该结构从分子水平揭示了Norrin信号通路激活的分子机制,并为防治视网膜病变提供了新思路。

Norrin又被称为诺里病蛋白或X染色体相关的家族性渗出性玻璃体视网膜病变蛋白,是一种分泌型视网膜生长因子,具有血管生成和神经保护的功能,与诺里病等视网膜病变密切相关。诺里病为一种与X染色体相关的遗传病,病变引发双侧视网膜异常导致失明,继而导致智力迟钝和耳聋。

尽管与Wnt的结构不尽相同,Norrin可以特异性地结合Wnt的受体Fz4,并激活经典的Wnt/beta-catenin通路。然而,Norrin如何与Fz4结合并激活Wnt/beta-catenin通路的机理仍然未知。2013年徐华强研究团队解析了Norrin的晶体结构(Genes &Dev, cover article, 2013),在前期工作的基础上,徐华强研究员与华盛顿大学许文清教授课题组合作进一步解析了Norrin-Fz4-CRD复合物的晶体结构。

Norrin-Fz4-CRD复合物的晶体结构不仅展示了Norrin与Fz4独特的作用界面,揭示了Norrin信号通路激活的分子机制,而且为防治视网膜病变提供了新思路。由于Wnt发挥活性需要必要的脂修饰,严重降低了其溶解性,限制了其临床应用。而重组Norrin蛋白无需任何翻译后修饰即可激活Wnt/beta-catenin通路。因此,Norrin-Fz4复合体的晶体结构为设计可溶的Wnt类似物提供了结构模型,对干细胞生物学和再生医学具有重要意义。

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图:Norrin与Fz4-CRD结构域复合物的晶体结构

原文链接:

Structural basis of the Norrin-Frizzled 4 interaction

原文摘要:

Norrin, also known as the Norrie disease protein or X-linked exudative vitreoretinopathy 2 protein, is a secreted retinal growth factor with angiogenic and neuroprotective properties. Mutations in the NPD gene, which encodes the Norrin protein, are associated with Norrie disease, familial exudative vitreoretinopathy (FEVR), retinopathy of prematurity (ROP), and other retinal hypovascularization diseases1,2. Norrin has a weak homology with TGF-β, but no significant sequence homology with Wnt proteins. The crystal structure of Norrin revealed a dimeric complex of Norrin that folds more like TGF-β than Wnt3. However, Norrin does not activate the TGF-β pathway. Instead, despite its structure being distinct from that of Wnt proteins, Norrin functions predominantly through the activation of the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway. Frizzled 4 (Fz4), but not other Frizzled family members, serves as the primary receptor for Norrin on the cell surface. The Norrin-Fz4 interaction is essential for Norrin signaling and function, as both NPD mutations and FZD4 mutations are associated with FEVR. How Norrin activates the Wnt/β-catenin signaling pathway through its interaction with Fz4 remains enigmatic.

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