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Oncogene:中科院昆明所陈策研究组揭示KLF5转录因子促进乳腺癌细胞增殖、粘附、迁移和侵袭新机制

标签:KLF5 乳腺癌
摘要 : 昆明动物所陈策实研究员领导的研究小组早期用芯片技术发现TNFα-inducible protein 2(TNFAIP2)受到KLF5的诱导,可能是KLF5一个潜在的靶基因。

 转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因,因此防治转移是乳腺癌研究的关键。而在乳腺癌中,基底型ER/PR/HER2三阴性乳腺癌恶性程度最高,具有较高的侵袭性,术后复发转移风险高,疾病进展快,目前还没有找到有效的药物治疗靶标,是乳腺癌治疗的瓶颈和研究的热点。陈策实研究员领导的肿瘤生物学实验室通过多年研究证实KLF5在三阴性乳腺癌中高表达,是三阴性乳腺癌一个潜在治疗靶点。然而,KLF5作为一个转录因子同时调节大量下游靶基因,对于KLF5在乳腺癌如何发挥促癌作用迄今仍缺乏全面的了解。

昆明动物所陈策实研究员领导的研究小组早期用芯片技术发现TNFα-inducible protein 2(TNFAIP2)受到KLF5的诱导,可能是KLF5一个潜在的靶基因。而TNFAIP2是一个进化上保守的单拷贝基因,其蛋白可被炎症因子(TNFα、LPS或IL-1β)快速诱导表达,并具有促进血管生成和鼻咽癌转移的作用,但它在乳腺癌中的功能和机制还没有任何报道。

肿瘤生物学实验室博士生研究生贾琳等人在陈策实研究员的指导下研究发现TNFAIP2和KLF5的表达在乳腺癌中高度相关,并且,它们都在三阴性乳腺癌中特异性的高表达。在多个乳腺癌细胞系中瞬时过表达或敲低KLF5都相应地提高或降低TNFAIP2 mRNA和蛋白的表达。进一步研究发现KLF5能够直接结合TNFAIP2基因的启动子并促进其转录和表达。在功能上,KLF5至少部分通过TNFAIP2,促进三阴性乳腺癌细胞生长、粘附和迁移。并且,TNFAIP2通过与两个小GTP蛋白(Rac1 和 Cdc42)相互作用,调节乳腺癌细胞骨架和细胞形态,进而调控细胞的粘附、迁移和侵袭。此外,TCGA数据库的大量乳腺癌临床样本统计结果也显示TNFAIP2和KLF5的表达高度相关,并且TNFAIP2在ER/PR/HER2三阴性肿瘤中显著高表达。这些研究结果表明作为KLF5的下游基因,TNFAIP2有可能为三阴性乳腺癌的防治提供潜在的诊断预后标志物和药物靶标。该项工作于2015年7月20日在线发表在癌症领域知名期刊《Oncogene》上。该研究项目得到了中科院干细胞先导专项和国家自然科学基金等项目的资助。

KLF5通过诱导TNFAIP2改变三阴性乳腺癌细胞的细胞骨架。

原文链接:

KLF5 promotes breast cancer proliferation, migration and invasion in part by upregulating the transcription of TNFAIP2

原文摘要:

The Kruppel-like factor 5 (KLF5) transcription factor is highly expressed in high-grade and basal-like breast cancers. However, the mechanism by which KLF5 promotes cell migration and invasion is still not completely understood. In this study, we demonstrate that TNFAIP2, a tumor necrosis factor-α (TNFα)-induced gene, is a direct KLF5 target gene. The expression of TNFAIP2 is highly correlated with the expression of KLF5 in breast cancers. The manipulation of KLF5 expression positively alters TNFAIP2 expression levels. KLF5 directly binds to the TNFAIP2 gene promoter and activates its transcription. Functionally, KLF5 promotes cancer cell proliferation, migration and invasion in part through TNFAIP2. TNFAIP2 interacts with the two small GTPases Rac1 and Cdc42, thereby increasing their activities to change actin cytoskeleton and cell morphology. These findings collectively suggest that TNFAIP2 is a direct KLF5 target gene, and both KLF5 and TNFAIP2 promote breast cancer cell proliferation, migration and invasion through Rac1 and Cdc42.

来源: Oncogene 浏览次数:0

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