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Nature:重要成果助力干细胞治疗

标签:骨髓移植 EETs
摘要 : 利用大型的斑马鱼药物筛查模型,来自波士顿儿童医院的研究人员鉴别出了一组可以帮助骨髓移植物植入的有效化合物。资深研究员Leonard Zon博士说,发布在7月23日《自然》(Nature)杂志上的这些研究结果将有可能在一两年内促成一些针对癌症和血液病患者的人类试验。

 利用大型的斑马鱼药物筛查模型,来自波士顿儿童医院的研究人员鉴别出了一组可以帮助骨髓移植物植入的有效化合物。资深研究员Leonard Zon博士说,发布在7月23日《自然》(Nature)杂志上的这些研究结果将有可能在一两年内促成一些针对癌症和血液病患者的人类试验。

这些称作为环-二十碳三烯酸(EETs)的化合物在斑马鱼和小鼠中促进了干细胞植入,将有可能提高人类骨髓移植的效率。更好的移植将使得脐带血成为替代骨髓的造血干细胞来源,大大提高患者找到匹配供体的机会并提高安全性。

波士顿儿童医院干细胞研究项目负责人Zon说:“由于太小90%的脐带血造血干细胞都不能使用。如果添加进这些化学药品,你或许能够利用更多的脐带血造血干细胞。能够实现移植将使得你可以挑选出有可能更好匹配的、更小的脐带血样本。”

EETs是一种脂肪类物质,其似乎是通过刺激细胞迁移来发挥作用。它们是研究人员在波士顿儿童医院新扩充的Karp水产设施中心从500个已知化合物中筛查出来的热门化合物。以往借助斑马鱼Zon研究小组发现了一些可以提高造血干细胞数量的药物例如前列腺素,这次新的药物筛查特异测试了这些干细胞的移植能力和植入状况。

红色的鱼,绿色的鱼

药物筛查是在实验室构建的一种斑马鱼品系Casper中完成。由于Casper是透明的,Zon和同事们通过化学标记移植造血干细胞使之发绿光或发红光,视觉比较了这些细胞的植入状况。

在共同第一作者Pulin Li博士、Jamie Lahvic和Vera Binder博士的领导下,研究人员第一次使用标记让斑马鱼的骨髓发红光或绿光,随后他们分离出了造血干细胞进行移植。他们将采用各种化学药品孵育绿色细胞,对红色细胞则不加处理。接下来,研究人员将绿色细胞和红色细胞混合物注入到其他组的斑马鱼体内(每个测试化合物用10条斑马鱼进行检测)。研究小组随后从视觉上追踪了细胞在移植受体体内的活性,测量了绿色细胞与红色细胞的比值。

Zon说:“我们将之称作为竞争移植模型,因为我们可以真实地让绿色干细胞与红色干细胞竞争,看看谁会获取胜利。预期的结果是,如果化合物不能促进植入,所有的斑马鱼将有等量的红色细胞和绿色细胞。但如果它是有效的,绿色骨髓将占据优势。”

用EETs孵育的绿色骨髓便是这种情况,这一研究结果在数千次的骨髓移植中均成立。Zon说:“在小鼠系统中这样的实验要花费300万美元。在斑马鱼中花费了大约15万美元。”

在一组较小规模的小鼠实验中,研究小组证实EETs能够有效地促进移植造血干细胞植入哺乳动物体内及归巢。

尽管EETs是前列腺素的化学衍生物(两种均是由花生四烯酸构成,都是在炎症中产生)。EETs 以一种不同的方式起作用,其激活了PI3K信号通路。EETs还提高了培养皿中人类血管内皮细胞的PI3K活性。

Zon希望在人类细胞中开展更多的研究阐明EETs的作用机制后,能够在未来的两年内有可能在脐带血移植情况下启动EETs临床试验。该实验室也在调查来自斑马鱼筛查的其他热点化合物。

Zon说:“我们发现的每一条新信号通路都有机会使干细胞更好移植和迁移。我认为我们终将能够操控这一过程。”

原文标题:Epoxyeicosatrienoic acids enhance embryonic haematopoiesis and adult marrow engraftment

原文摘要:Haematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) transplant is a widely used treatment for life-threatening conditions such as leukaemia; however, the molecular mechanisms regulating HSPC engraftment of the recipient niche remain incompletely understood. Here we develop a competitive HSPC transplant method in adult zebrafish, using in vivo imaging as a non-invasive readout. We use this system to conduct a chemical screen, and identify epoxyeicosatrienoic acids (EETs) as a family of lipids1, 2 that enhance HSPC engraftment. The pro-haematopoietic effects of EETs were conserved in the developing zebrafish embryo, wher 11,12-EET promoted HSPC specification by activating a unique activator protein 1 (AP-1) and runx1 transcription program autonomous to the haemogenic endothelium. This effect required the activation of the phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K) pathway, specifically PI(3)Kγ. In adult HSPCs, 11,12-EET induced transcriptional programs, including AP-1 activation, which modulate several cellular processes, such as migration, to promote engraftment. Furthermore, we demonstrate that the EET effects on enhancing HSPC homing and engraftment are conserved in mammals. Our study establishes a new method to explore the molecular mechanisms of HSPC engraftment, and discovers a previously unrecognized, evolutionarily conserved pathway regulating multiple haematopoietic generation and regeneration processes. EETs may have clinical application in marrow or cord blood transplantation.

来源: Nature 浏览次数:0

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