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Nature Communications:基因组测序助力肿瘤精密治疗

摘要 : 最近,约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家,在对101例胰腺癌患者的血液和肿瘤进行基因组测序后发现,至少三分之一患者的肿瘤有基因突变,这些突变有朝一日可能帮助指导疾病的精密治疗。他们说,与标准的影像学检查方法相比,血液检测的结果,可以早半年预测到癌症的复发。研究结果发表于七月七日的《Nature Communications》。

 最近,约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家,在对101例胰腺癌患者的血液和肿瘤进行基因组测序后发现,至少三分之一患者的肿瘤有基因突变,这些突变有朝一日可能帮助指导疾病的精密治疗。他们说,与标准的影像学检查方法相比,血液检测的结果,可以早半年预测到癌症的复发。

约翰斯霍普金斯大学医学院肿瘤学和病理学教授、Kimmel癌症中心癌症生物学项目联合主任Victor Velculescu指出:“在所有癌症类型中,胰腺癌是死亡率最高的一个。许多人认为,没有治疗方案,但我们的研究表明,患者肿瘤样本的基因组测序可以识别一些突变,这些突变可能是某些临床试验或更适合这些患者的药物的靶标。”

Velculescu警告说,为了让患者认识到基因组测序的治疗指导益处,研究人员首先需要开发更大的、多机构的试验,用实验或批准的药物,靶定该研究小组所确定的突变。他们测序研究的结果,利用Personal Genome Diagnostics(由霍普金斯大学的研究人员创办的一个公司)公司产生的数据,在线发表于七月七日的《自然通讯》杂志(Nature Communications)。

在美国,每年有近50,000人被诊断出胰腺癌。诊断后存活期超过五年的患者只有不到百分之10,大多数患者都是根据他们的疾病阶段(而不是他们肿瘤的基因组特质),来确定治疗方法。

在测序研究中,Velculescu和他的同事从101例II期胰腺癌患者收集了肿瘤标本和正常的DNA,这些患者在宾夕法尼亚大学、哥本哈根大学和华盛顿大学接受了肿瘤手术切除。

研究小组对101例患者中24名患者的肿瘤和正常DNA,进行了全外显子组测序,以寻找驱动肿瘤生长的基因。然后,研究人员对其余患者的肿瘤和正常DNA进行了测序,在一小部分促癌基因中寻找基因突变。

本文共同作者Mark Sausen说,胰腺癌组织经常是很难测序的,寻找突变充满了挑战性。为了克服这一挑战,该研究小组使用敏感的“深度测序”方法,来确定突变基因。

该研究小组报道称,101例患者中有98人在已知的胰腺癌基因(TP53、KRAS)中具有肿瘤突变。Sausen说,到目前为止,靶定这两个突变的药物,效果令人失望。然而,研究确定了38名患者,他们在ERBB2、PI3KCA、BRCA2、AKT1和AKT2这些基因中具有突变,这些基因是已被批准用于其他疾病的药物、正在进行或发表的临床试验的热点基因。

Velculescu说,霍普金斯大学科学家们先前发表的研究,对精确选择的药物治疗(它们能治疗特定的癌症突变)的潜在价值,提供了原理论证。他们对一名胰腺癌患者的肿瘤进行测序,发现PALB2基因突变参与修复DNA损伤。当医生用丝裂毒素C(一种DNA损伤药物)治疗患者时,患者诊断后的存活期超过了五年,远高于平均存活期。

新测序研究发现的突变基因,与染色质调控有关,这一过程指导DNA如何展开自身的小部分,从而使酶能够激活基因。在目前的测序研究中,一组患者(20例,20%)——他们在ARID1A或MLL染色质调控基因存在突变,并接受了常规疗法治疗,其存活率是缺乏突变患者的两倍。十一例具有MLL基因突变的患者,在32个月后还活着,而具有正常MLL基因患者则是15个月。

在进一步的实验中,科学家们每三个月一次,从51名早期胰腺癌患者中收集血液样本,101名受试者中有44人和另外7人在目前的研究中接受了测序。51人中约有22(百分之43)人,在诊断时血液中有可检测水平的癌症DNA。此外,科学家们预测,与标准影像相比,通过寻找血液中脱落的癌症DNA,可以早于六个月预测患者的术后肿瘤复发。

Velculescu说:“我们越早发现肿瘤复发,我们就可以越快地进行额外的治疗干预。使用血液样本的液体活检研究正在不断发展,但这些初步结果为开发某种方法早期发现残留病变和实时监测患者肿瘤,提供了希望。”他说,还需要开展更大的临床试验,来确定血液为基础的基因检测的临床效果。

Velculescu说,肿瘤组织的测序分析和基于DNA的血液测试,花费数千元,可由商业公司和医院提供。

如果进一步的研究发现,测序可有效指导治疗,Velculescu设想测定来自肿瘤组织或血液测试的靶序列。他说,虽然目前的研究中可能有一些额外的基因缺失,他们仍然缩小了对指导治疗可能会有帮助的基因数目。

原文标题:Clinical implications of genomic alterations in the tumour and circulation of pancreatic cancer patients

原文摘要:Abstract: Pancreatic adenocarcinoma has the worst mortality of any solid cancer. In this study, to evaluate the clinical implications of genomic alterations in this tumour type, we perform whole-exome analyses of 24 tumours, targeted genomic analyses of 77 tumours, and use non-invasive approaches to examine tumour-specific mutations in the circulation of these patients. These analyses reveal somatic mutations in chromatin-regulating genes MLL, MLL2, MLL3 and ARID1A in 20% of patients that are associated with improved survival. We observe alterations in genes with potential therapeutic utility in over a third of cases. Liquid biopsy analyses demonstrate that 43% of patients with localized disease have detectable circulating tumour DNA (ctDNA) at diagnosis. Detection of ctDNA after resection predicts clinical relapse and poor outcome, with recurrence by ctDNA detected 6.5 months earlier than with CT imaging. These observations provide genetic predictors of outcome in pancreatic cancer and have implications for new avenues of therapeutic intervention.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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