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Nature子刊:南方科技大学揭示细胞分化调控机制

标签:细胞分化
摘要 : 来自南方科技大学、匹兹堡大学、美国拉什大学医学中心等处的研究人员揭示,Kindlin-2通过控制TGF-β信号和Sox9表达调控了软骨形成。这一研究发现发布在7月7日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

 来自南方科技大学、匹兹堡大学、美国拉什大学医学中心等处的研究人员揭示,Kindlin-2通过控制TGF-β信号和Sox9表达调控了软骨形成。这一研究发现发布在7月7日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

在脊椎动物中,骨骼不仅赋予了形态,还提供了生命的基本功能:包括控制运动和保护重要器官。在胚胎发育过程中,骨骼是由间充质干细胞(MSCs)通过两种不同的机制——膜内成骨和软骨内成骨所形成。后者是脊椎动物成骨的主要方式,形成了除顶骨、额骨、部分锁骨和上、下颌骨以外几乎所有的骨骼。

软骨内成骨始于间充质细胞聚集并分化为两类细胞,即形成软骨成分的软骨细胞和包绕软骨的软骨膜细胞,随后位于中央的软骨细胞通过从增殖性软骨细胞到无增殖活性的肥大软骨细胞,在肥大软骨细胞分化的同时,此区域侧方的软骨膜分化成能形成成骨细胞的骨膜,随后终末分化的肥大软骨细胞被骨组织取代完成软骨内成骨。软骨内成骨过程受到多个信号通路的调节,近年来随着研究的深入,转化生长因子(TGF-β)超家族信号通路和Sox9信号在软骨内成骨过程中的关键作用逐渐被人们所认识。

在这篇文章中研究人员证实,除去小鼠表达Prx1的间充质祖细胞中的Kindlin-2可引起新生期死亡,软骨发育不全和颅骨缺失。除去Kindlin-2通过减少细胞增殖,促进凋亡降低了软骨细胞密度,并破坏了椎骨形成,由此损害了初级骨化中心形成,导致肢体严重短缩。值得注意的是,他们发现Kindlin-2不仅定位于黏着斑,还定位于软骨细胞的细胞核。

丧失Kindlin-2可降低Sox9表达,而过表达Kindlin-2则可提高Sox9表达。研究人员证实过表达Sox9可修复体外删除Kindlin-2诱导的软骨分化缺陷。此外,他们还发现删除Kindlin-2可以抑制TGF-β1诱导的Smad2磷酸化和软骨细胞分化。最后,他们证实删除软骨细胞中的Kindlin-2可以直接损害软骨细胞功能,导致小鼠矮小和驼背。

这些研究揭示出了Kindlin-2从前未知的一种功能,及调控软骨细胞分化程序及软骨形成的一个分子机制。

原文标题:Kindlin-2 controls TGF-β signalling and Sox9 expression to regulate chondrogenesis

原文摘要:The signals that control skeletogenesis are incompletely understood. Here we show that deleting Kindlin-2 in Prx1-expressing mesenchymal progenitors in mice causes neonatal lethality, chondrodysplasia and loss of the skull vault. Kindlin-2 ablation reduces chondrocyte density by decreasing cell proliferation and increasing apoptosis, and disrupts column formation, thus impairing the formation of the primary ossification center and causing severe limb shortening. Remarkably, Kindlin-2 localizes to not only focal adhesions, but also to the nuclei of chondrocytes. Loss of Kindlin-2 reduces, while the overexpression of Kindlin-2 increases, Sox9 expression. Furthermore, the overexpression of Sox9 restores the defects in chondrogenic differentiation induced by Kindlin-2 deletion in vitro. In addition, Kindlin-2 ablation inhibits TGF-β1-induced Smad2 phosphorylation and chondrocyte differentiation. Finally, deleting Kindlin-2 in chondrocytes directly impairs chondrocyte functions, resulting in progressive dwarfism and kyphosis in mice. These studies uncover a previously unrecognized function for Kindlin-2 and a mechanism for regulation of the chondrocyte differentiation programme and chondrogenesis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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