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Nature Communications:浙大王英杰课题组揭示ITE抑制肿瘤干细胞增殖机制

摘要 : 浙大王英杰课题组揭示ITE抑制肿瘤干细胞增殖机制,望研发抗癌新药

 

浙大王英杰课题组揭示ITE抑制肿瘤干细胞增殖机制,望研发抗癌新药

接种了脑胶质瘤的裸鼠,每天会产生一千万个以上的新肿瘤细胞,而当注射了一种人体内源小分子化合物——ITE之后,肿瘤细胞停止了增殖。近日,浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室和感染性疾病诊治协同创新中心王英杰教授的研究团队揭示了色氨酸的一种代谢产物ITE抑制肿瘤干细胞增殖的分子机制,ITE将有望开发成为具有全新作用机理和重要临床价值的一类抗癌药物。

相关论文“Tryptophan derivatives regulate the transcription of Oct4 in stem-like cancer cells”(“色氨酸衍生物调控干细胞样肿瘤细胞中Oct4的转录”)6月10日在 Nature Communications 发表。论文的第一作者为硕士研究生程洁,共同第一作者为博士研究生李文新、助理研究员康博和博士研究生周艳文,通讯作者为王英杰教授。

王英杰教授从事肿瘤干细胞的研究,尤其对一种名为Oct4的干细胞转录因子进行了持续的研究。Oct4是在生命早期发育和体细胞重编程中一个关键的转录因子。转录因子像掌管基因开关的“门童”,负责识别基因中特定的碱基序列,以启动或者关闭基因表达。“从前,人们认为Oct4只在胚胎发育的早期阶段,比如胚胎干细胞中表达,但近年来发现它在成体来源的肿瘤细胞中也有少量表达。” 王英杰说,“我们认为,肿瘤组织中有一类具有干细胞特性的肿瘤细胞,称之为肿瘤干细胞,相较于分化的肿瘤细胞,它们的致瘤能力特别强,而其中Oct4的表达相对较高。”因此,研究Oct4在肿瘤干细胞中如何被调控、如何发挥作用有助于我们更深入全面地理解肿瘤的发生发展机制,也有助于科学家研发专门针对肿瘤干细胞的药物。

ITE是一种人体必需氨基酸——色氨酸的代谢产物之一。2002年,本文的作者之一、华人科学家宋嘉声博士在PNAS发文,首次报道ITE可作为芳香烃受体(AhR)的天然配体,结合并激活AhR。随后,他进一步发现ITE在实验动物体内具有出色的抗肿瘤效果。“这引起了我们的好奇,这种抗肿瘤作用究竟是如何产生的?是否与肿瘤细胞中的Oct4存在某种关联?”王英杰说。

课题组首先通过生物信息学方法,发现Oct4基因的启动子区域有AhR的潜在结合位点。“指导合成蛋白的基因序列上,有许多不同的‘门’,我们称之为启动子区。”王英杰介绍说,课题组很快通过生化实验证实: AhR的确是看管Oct4基因大门的一位“门童”。

随后,他们设计了一系列实验来探究作为AhR配体的ITE是否会影响Oct4的转录。当把脑胶质瘤细胞培养在缺氧环境中,或培养在神经干细胞培养液中形成富含肿瘤干细胞的肿瘤微球(tumor sphere)时,细胞内源ITE含量显著下降,伴随着Oct4表达的显著上升。“反之,如果我们在这个体系中加入化学合成的外源ITE, Oct4的表达上调会被有效抑制和逆转,并且肿瘤微球中的肿瘤干细胞发生分化,微球细胞增殖减缓。”

王英杰解释说:“这是因为被ITE激活的AhR进入细胞核后,能精准结合到Oct4基因的启动子区,堵上那扇‘门’,Oct4的表达被关闭后,肿瘤干细胞增殖就会受到抑制。”

进一步的动物实验显示,如果把脑胶质瘤、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞异位或原位接种至裸鼠形成移植瘤,再进行ITE腹腔注射或瘤内注射给药,肿瘤的增殖受到了明显的抑制,瘤体增长停滞或显著减缓。而对照组中,瘤体迅速增大。“我们由此可以推测,肿瘤干细胞的‘疯狂’增殖被ITE有效抑制了。”

“ITE是有明确抗肿瘤活性的人体内源小分子化合物,具有潜在重大的临床应用价值。作为内源分子,用于人体治疗相对较安全。我们这一研究揭示了ITE抗癌的一种机制,但并不排除它还可能通过免疫调节等其它机制发挥抗癌功效。”王英杰说,“希望能有机构或投资者支持这项研究,迅速把ITE这个潜在的新型抗癌药物向临床研究推进。”

原文链接:

Tryptophan derivatives regulate the transcription of Oct4 in stem-like cancer cells

原文摘要:

The aryl hydrocarbon receptor (AhR), a ligand-activated transcription factor that responds to environmental toxicants, is increasingly recognized as a key player in embryogenesis and tumorigenesis. Here we show that a variety of tryptophan derivatives that act as endogenous AhR ligands can affect the transcription level of the master pluripotency factor Oct4. Among them, ITE enhances the binding of the AhR to the promoter of Oct4 and suppresses its transcription. Reduction of endogenous ITE levels in cancer cells by tryptophan deprivation or hypoxia leads to Oct4 elevation, which can be reverted by administration with synthetic ITE. Consequently, synthetic ITE induces the differentiation of stem-like cancer cells and reduces their tumorigenic potential in both subcutaneous and orthotopic xenograft tumour models. Thus, our results reveal a role of tryptophan derivatives and the AhR signalling pathway in regulating cancer cell stemness and open a new therapeutic avenue to target stem-like cancer cells.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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