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Nature揭秘异病同源:一因如何致二果?

摘要 : 几种神经退行性疾病都是由于α-突触核蛋白(alpha-synuclein)聚集所引起。与法国国家科研中心(CNRS)和比利时安特卫普大学共同合作,来自鲁汶大学的神经生物学家们发现:这些聚集体的形状:“圆筒状”或是“带状”分别决定了患者形成的是帕金森病还是多系统萎缩症(MSA)。

 几种神经退行性疾病都是由于α-突触核蛋白(alpha-synuclein)聚集所引起。与法国国家科研中心(CNRS)和比利时安特卫普大学共同合作,来自鲁汶大学的神经生物学家们发现:这些聚集体的形状:“圆筒状”或是“带状”分别决定了患者形成的是帕金森病还是多系统萎缩症(MSA)。

脑细胞间通讯遭到破坏,以及特定脑区域细胞丧失是神经退行性疾病的典型特征。就某些脑疾病来说,这一现象与一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质有关。目前尚不清楚这一蛋白的确切功能,其有可能在脑细胞间的通讯中发挥了作用。在包括帕金森病、多系统萎缩症和路易体痴呆(DLB)在内的一些特殊疾病中这一蛋白质形成的聚集体导致了神经退行性变。

神经生物学和基因治疗研究组Veerle Baekelandt教授说:“当α-突触核蛋白聚集体在脑细胞中堆积时,它们会干扰细胞的正常功能。这些蛋白质聚集体破坏了脑细胞之间的通讯,导致细胞死亡。然而直到现在,还没有人知道这一蛋白质的聚集体是如何诱导出不同病理变化的。”

博士研究生Wouter Peelaerts说:“你可以将之与房屋的构建相比较。采用相同的基础材料(在这种情况下是α-突触核蛋白),你可以构建出许多不同的结构。2013年,法国国家科研中心的Ronald Melki教授和同事们分离出了几种形式的纤维。最常见的两种就是像细通心粉一样的圆筒状纤维,以及像扁面条一样的宽带状纤维。我们将这些纤维分别注入到大鼠的大脑和血液中。我们注意到大鼠表现出不同的症状:‘圆筒状纤维’诱导了帕金森病,而‘带状纤维’诱导出了MSA的症状。这清楚地证实了不同的疾病是由于结构不同的α-突触核蛋白纤维所引起。”

“我们更深入地认识了这些疾病之间的差异。并且我们猜测除了这项研究中我们检测出的两种,更多具有不同形状及效应的纤维还有待去发现。无论如何,我们的研究发现为开发出新的治疗方法开辟了新的可能性。一种阻碍聚集体形成的药物也许可以用来治疗一系列的脑疾病。”

原文标题:α-Synuclein strains cause distinct synucleinopathies after local and systemic administration

原文摘要:Misfolded protein aggregates represent a continuum with overlapping features in neurodegenerative diseases, but differences in protein components and affected brain regions1. The molecular hallmark of synucleinopathies such as Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies and multiple system atrophy are megadalton α-synuclein-rich deposits suggestive of one molecular event causing distinct disease phenotypes. Glial α-synuclein (α-SYN) filamentous deposits are prominent in multiple system atrophy and neuronal α-SYN inclusions are found in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies2. The discovery of α-SYN assemblies with different structural characteristics or ‘strains’ has led to the hypothesis that strains could account for the different clinico-pathological traits within synucleinopathies3, 4. In this study we show that α-SYN strain conformation and seeding propensity lead to distinct histopathological and behavioural phenotypes. We assess the properties of structurally well-defined α-SYN assemblies (oligomers, ribbons and fibrils) after injection in rat brain. We prove that α-SYN strains amplify in vivo. Fibrils seem to be the major toxic strain, resulting in progressive motor impairment and cell death, wheras ribbons cause a distinct histopathological phenotype displaying Parkinson’s disease and multiple system atrophy traits. Additionally, we show that α-SYN assemblies cross the blood–brain barrier and distribute to the central nervous system after intravenous injection. Our results demonstrate that distinct α-SYN strains display differential seeding capacities, inducing strain-specific pathology and neurotoxic phenotypes.

来源: Nature 浏览次数:26

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