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Nature Medicine:发表癌症研究新成果

摘要 : 来自上海交通大学医学院、国家人类基因组南方研究中心和柏林大学夏丽特医学院等处的研究人员在复发性的儿童ALL中发现了一些负反馈-缺陷性PRPS1突变,证实它们可以驱动对6-巯基嘌呤(6MP)耐药。这一研究发现发表在5月11日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。

 来自上海交通大学医学院、国家人类基因组南方研究中心和柏林大学夏丽特医学院等处的研究人员在复发性的儿童ALL中发现了一些负反馈-缺陷性PRPS1突变,证实它们可以驱动对6-巯基嘌呤(6MP)耐药。这一研究发现发表在5月11日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的周斌兵(Bin-Bing S Zhou)教授、汤静燕(Jingyan Tang)教授以及国家人类基因组南方研究中心的王升跃(Shengyue Wang)研究员是这篇论文的共同通讯作者。

急性白血病是儿童最常见的恶性肿瘤之一。儿童急性白血病分急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病 ,其中前者占 70 %。儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗在过去30年已取得了显著进步,联合化疗、造血干细胞移植和支持治疗使ALL患儿的5年无病生存率(EFS)接近80%。然而挑战依然存在,20%左右患儿可由于高度耐药而复发。

6MP是儿童维持治疗的核心药物之一,它属于抑制嘌呤合成途经的细胞周期特异性药物,化学结构与次黄嘌呤相似,因此能竞争性抑制黄嘌呤的转变过程。6MP进入体内,在细胞中必须由磷酸核糖转移酶转为6-巯基嘌呤核糖核苷酸后,方具有活性。

6MP的主要作用环节有二:(1)通过负反馈作用抑制酰胺转移酶,因而阻止1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PPPP)转为1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)的过程,干扰了嘌呤核苷酸合成的起始阶段;(2)抑制复杂的嘌呤物间的相互转变,即能抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程,同时6MP还抑制辅酶I(NAD+)的合成,并减少了生物合成DNA所必需的脱氧三磷酸腺苷(dATP)及脱氧三磷酸鸟苷(dGTP),因而肿瘤细胞不能增殖,6MP对处于S增殖周期的细胞较敏感,除能抑制细胞DNA的合成外,对细胞RNA的合成亦有轻度的抑制作用。6MP治疗白血病常可产生耐药现象导致ALL复发,目前对于产生这种耐药的分子机制尚不是很清楚。

在这篇文章中研究人员报告称采用全外显子组测序,他们在6.7%(24/358)的复发性B细胞ALL(B-ALL)病例中鉴别出了一些复发特异性的PRPS1突变。PRPS1可以编码一种限速嘌呤合成酶。他们发现,所有具有这些PRPS1突变的个体都在治疗早期复发,在临床复发前突变ALL克隆便呈指数增长。

通过对这些PRPS1突变开展功能分析,研究人员揭示出了与降低6MP对嘌呤核苷酸从头合成的反馈抑制,及竞争性抑制6MP激活相关的一种新的化学耐药机制。值得注意的是嘌呤核苷酸从头合成抑制剂洛美曲索(lometrexol)可以有效破坏PRPS1突变驱动的耐药。

这些结果证实了组成性激活嘌呤核苷酸从头合成在6MP耐药中的重要作用,从而为复发及6MP耐药的ALL提供了一种治疗新策略。

原文标题:Negative feedback–defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL

 

原文摘要:Relapse is the leading cause of mortality in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Among chemotherapeutics, thiopurines are key drugs in ALL combination therapy. Using whole-exome sequencing, we identified relapse-specific mutations in the phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1 gene (PRPS1), which encodes a rate-limiting purine biosynthesis enzyme, in 24/358 (6.7%) relapsed childhood B cell ALL (B-ALL) cases. All individuals who harbored PRPS1 mutations relapsed early during treatment, and mutated ALL clones expanded exponentially before clinical relapse. Our functional analyses of PRPS1 mutants uncovered a new chemotherapy-resistance mechanism involving reduced feedback inhibition of de novo purine biosynthesis and competitive inhibition of thiopurine activation. Notably, the de novo purine synthesis inhibitor lometrexol effectively abrogated PRPS1 mutant–driven drug resistance. These results highlight the importance of constitutive activation of the de novo purine synthesis pathway in thiopurine resistance, and they offer therapeutic strategies for the treatment of relapsed and thiopurine-resistant ALL.

来源: Nature Medicine 浏览次数:0

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