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Nature:迈向个体化癌症免疫治疗的一大步

摘要 : 德国的研究人员在开发个体化的癌症免疫治疗策略方面取得了重大进展。他们设法鉴别出了与各种癌症类型相关的一些遗传改变或突变,并确定了它们的个体蓝图。这使得科学家们有可能可以轻而易举地生成在动物模型中已被证实有效的某种定制癌症疫苗。

 德国的研究人员在开发个体化的癌症免疫治疗策略方面取得了重大进展。他们设法鉴别出了与各种癌症类型相关的一些遗传改变或突变,并确定了它们的个体蓝图。这使得科学家们有可能可以轻而易举地生成在动物模型中已被证实有效的某种定制癌症疫苗。

领导这一研究的是美因兹约翰尼斯古腾堡大学的癌症研究员Ugur Sahin教授。相关研究结果发布在近期的《自然》(Nature)杂志上。

不同于手术、化疗和放疗等传统的癌症治疗方法,癌症免疫疗法利用了免疫系统来对抗癌症。Ugur Sahin教授说:“我们现在知道了,我们的免疫系统自身能够识别癌症,并采取措施来对抗它。不幸地是,它通常无法控制住肿瘤。因此,刺激免疫系统,使得它能够抑制肿瘤生长并破坏恶性细胞是一种显而易见的策略。”很早以前人们就知道,每个肿瘤具有自己独立的遗传指纹,包括许多的遗传改变。

创新的个体化癌症免疫疗法概念旨在鉴别出肿瘤中的这些突变,通过测序解译它的遗传蓝图,并利用这一蓝图作为模板来生成特异性针对肿瘤及患者的合成疫苗。这一疫苗随后将会指导培训机体自身免疫系统,使得它能够以一种靶向性方式来对抗癌症。

Sahin 说:“患者之间的肿瘤突变差异很大,意味着制造出所需的疫苗是一个非常复杂的过程,到目前为止这一事实阻碍了实现这种有前景的疗法。通过我们近期的研究,我们找到了一种方法来绕过这一问题,并演示了在可接受的费用条件下应该采用什么形式的一种可行的策略。我们描述了一些基本的免疫学见解,以及应该使得我们能够将真正个体化的免疫疗法送至癌症个体处的一些技术进展。”

在一些临床前实验中,研究人员首先检测了3种不同癌症类型——皮肤癌、结肠癌和乳腺癌中的突变,并借助测序鉴别了它们的遗传蓝图。他们的目的是要发现与免疫疗法相关的一些突变,例如大体上可以被免疫系统识别的突变。这一研究小组第一次证实,多达20%的突变可以触动免疫反应。

Sahin说:“我们抱着开放的心态,通过检测免疫防御机制的所有组成部分获得了这一发现。这是我们取得成功的一个重要因素。令人惊讶地是,大多数的突变并不是被通常的自然杀伤细胞所发现,而是由所谓的辅助细胞检测出来。转过来,这样高比例的相关突变对于广泛应用这种方法极为重要,因为许多的肿瘤类型因此获得了足够的攻击点,原则上它们似乎是可治疗的。”

在第二阶段,研究小组思考了他们如何将这些新的认识付诸实践,并鉴别出了尽可能简单及可靠的相关突变。为此目的,他们开发出了一种生物信息算法。Sahin说:“一旦鉴别出相关的突变,我们无需付出过多的努力,就可以利用这一信息制造出定制化的药物。”

他们决定利用核酸(mRNA)来合成疫苗。借助于遗传突变指纹来为生成mRNA疫苗提供模板。研究人员利用了有关10个突变(而非单一突变)的遗传信息来实现合成过程,使得能够在几个地方同时攻击肿瘤,确保了肿瘤无力进行抵抗。

事实上,在一种动物模型中利用这一方法导致有效消退和消除了一些肿瘤。这些RNA疫苗并不会造成肿瘤细胞遗传组成的永久改变,简单地说,在完成了刺激和引导机体免疫系统的工作之后它们便会被清除。“这表明,根据需要生产定制化疫苗来治疗癌症可能且可行,”Ugur Sahin教授说。

研究人员还识别了人类肿瘤中一些相关突变的匹配类型及发生率。一项国际恶性黑色素瘤临床研究将进一步测试他们的研究结果。此外,其他的临床实验也正在计划之中。

原文标题:Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer

 

原文摘要:Tumour-specific mutations are ideal targets for cancer immunotherapy as they lack expression in healthy tissues and can potentially be recognized as neo-antigens by the mature T-cell repertoire. Their systematic targeting by vaccine approaches, however, has been hampered by the fact that every patient’s tumour possesses a unique set of mutations (‘the mutanome’) that must first be identified. Recently, we proposed a personalized immunotherapy approach to target the full spectrum of a patient’s individual tumour-specific mutations1. Here we show in three independent murine tumour models that a considerable fraction of non-synonymous cancer mutations is immunogenic and that, unexpectedly, the majority of the immunogenic mutanome is recognized by CD4+ T cells. Vaccination with such CD4+ immunogenic mutations confers strong antitumour activity. Encouraged by these findings, we established a process by which mutations identified by exome sequencing could be selected as vaccine targets solely through bioinformatic prioritization on the basis of their expression levels and major histocompatibility complex (MHC) class II-binding capacity for rapid production as synthetic poly-neo-epitope messenger RNA vaccines. We show that vaccination with such polytope mRNA vaccines induces potent tumour control and complete rejection of established aggressively growing tumours in mice. Moreover, we demonstrate that CD4+T cell neo-epitope vaccination reshapes the tumour microenvironment and induces cytotoxic T lymphocyte responses against an independent immunodominant antigen in mice, indicating orchestration of antigen spread. Finally, we demonstrate an abundance of mutations predicted to bind to MHC class II in human cancers as well by employing the same predictive algorithm on corresponding human cancer types. Thus, the tailored immunotherapy approach introduced here may be regarded as a universally applicable blueprint for comprehensive exploitation of the substantial neo-epitope target repertoire of cancers, enabling the effective targeting of every patient’s tumour with vaccines produced ‘just in time’.

来源: Nature 浏览次数:0

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