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Nature:发现心力衰竭的罪魁祸首

摘要 : 最近,来自约翰霍普金斯医学院和其他机构的科学家,利用实验室动物和人类心肌细胞,发现了“一个细胞信号故障触发心力衰竭”谜团背后长期寻求的“罪魁祸首”。心力衰竭影响将近600百万美国人和全世界2300万人,特点是逐步衰弱和心肌硬化以及器官泵血能力的逐渐丧失。

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最近,来自约翰霍普金斯医学院和其他机构的科学家,利用实验室动物和人类心肌细胞,发现了“一个细胞信号故障触发心力衰竭”谜团背后长期寻求的“罪魁祸首”。心力衰竭影响将近600百万美国人和全世界2300万人,特点是逐步衰弱和心肌硬化以及器官泵血能力的逐渐丧失。

相关研究结果发表在三月十八日的《自然》杂志(Nature),表明一种酶(称为PDE-9)会干扰身体消除心脏压力所必需的的自然“制动”系统。实验结果表明,这种酶会通过吞噬一个信号分子cGMP而造成伤害,cGMP通常可刺激心脏保护性蛋白(称为PKG)的生产,这种蛋白已知可保护心肌免受疾病导致的应力破坏,如长期高血压。

研究人员说,PDE-9自然存在于肠道、肾脏和大脑中,是神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)的“头号嫌犯”。但是新的研究表明,这种酶也出现在心脏细胞中,并且在心力衰竭病人中明显升高,这表明PDE-9是一个多任务化的“罪犯”,也是心肌死亡的一个关键促发者。

为了了解这种酶的作用,科学家们利用“心脏肌肉的健康是由两种独立的机制或信号转导通路保护”的知识。通过两种不同的化学物质——一氧化氮、心钠素激活,每个通路都会产生cGMP,这反过来又刺激非常重要的心肌保护因子PKG。研究人员说,大多数心力衰竭病例是由于两个通路的故障而引发的。

约翰霍普金斯医学院及心脏和血管医学研究所教授David Kass博士说:“这两个通路的存在相互重叠,但具有不同的功能是大自然的保单——一种自动防故障装置,以确保如果一个通路发生故障,另一个通路可以补偿和维持心肌功能。”

近十年前,Kass带领的研究团队确定了引发其中一个信号通路故障的罪魁祸首——一种名为PDE-5的酶,这种酶已知也导致勃起功能障碍。自那以后,科学家们一直在寻找引起另外一个通路故障的第二“罪犯”。该研究小组说:“PDE-9可能就是我们长期寻找的罪魁祸首。”

本文首席研究员、约翰霍普金斯医学院心脏病学研究助理Dong Lee 博士说:“像一个具有多个角色的剧本一样,心脏肌肉功能是由几种蛋白质、酶和激素的复杂但完全同步的相互作用造成的。我们的研究结果表明,就像汇聚在剧本结尾的两个次要情节,PDE-5和PDE-9是独立的操作者,每个都导致心脏肌肉损伤,但是通过不同手段完成的。”

Kass先前的研究表明,PDE5就像它新发现的“共犯”PDE-9一样,通过依靠心脏保护性cGMP和PKG而造成损害。但新的研究结果揭示了一个重要的差异——PDE-9对第二信号通路刺激的cGMP形式有兴趣。

Kass说,换句话说,太多的PDE-9可通过加快cGMP分解,干扰两个心脏保护系统中的第二个,这反过来又降低了PKG的水平,使心脏细胞容易出现故障,并且心肌容易留下疤痕和损伤。

该研究小组还指出,可能马上会出现阻断PDE-9活性的心力衰竭疗法,抑制PDE-9的药物已经用于阿尔茨海默氏病患者测试。

在目前的研究中,这种PDE-9阻滞剂在心力衰竭小鼠中不仅停止了心脏肌肉扩大和疤痕形成,而且它们几乎可逆转疾病的影响。

Kass说:“我们相信,PDE-9的发现,把我们推向了创建精确疗法(靶定第二通路)或开发联合疗法(避免两个通路发生故障)的尖端。”

新的研究结果可能对于近一半具有特别顽固心衰的患者更有意义,这种心衰是具有保存射血分数的心力衰竭,是一种耐治疗性的心衰,患者心脏似乎能正常抽动,但事实上已经伤痕累累和硬化。研究人员指出,从这种疾病患者获得的心脏细胞,其PDE-9水平比正常心脏高出六倍,从而表明这种形式的疾病患者有更少的心脏保护性PKG。

在一组实验中,研究人员用化学方法刺激人类心脏细胞和来自新生小鼠的细胞,以模仿心力衰竭的效果。细胞膨胀超出其正常的大小,但是当用PDE-9解毒剂治疗时,细胞恢复到接近于正常。

在另一个测试中,科学家们制备了转基因小鼠,它们不能制造PDE-9,并将它们的心脏细胞和器官功能与具有完整PDE-9基因的小鼠进行对比。与具有完整PDE-9的小鼠细胞相比,缺乏PDE-9的小鼠细胞具有更高的cGMP水平。接下来,两组小鼠接受了主动脉手术缩小,旨在给心脏产生额外的工作量,从而诱导心力衰竭。缺乏PDE-9基因的小鼠表现要好得多。与具有完整PDE-9的小鼠心脏相比,它们的心脏有更少的疤痕、肌肉增厚和扩张。

在第三个实验中,科学家将手术诱导心力衰竭的小鼠分为三组。一组接受PDE-9阻断药物治疗,另一组用PDE-5阻滞剂西地那非治疗,第三组则服用安慰剂。

治疗四周后,服用安慰剂的小鼠完全发展成心力衰竭,而接受PDE-5阻滞剂或PDE-9阻滞剂治疗的小鼠,其心脏肌肉功能和规模都表现出显著改善,心脏泵血能力恢复到接近正常。

为了比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心功能的影响,随后研究人员用一种化学物质饲喂一半的小鼠,这种化学物质可关闭PDE-5调节的心脏保护性信号通路。在这一组小鼠中,用PDE-5抑制剂治疗的小鼠没有影响。然而,当服用PDE-9阻滞剂后,动物心脏显示出明显改善。研究团队表示,这一发现说明了一个概念:心肌衰竭是由两个独立的信号级联反应缺陷引发的,每一种信号通路都由不同的酶调节,并且受益于不同的疗法。

Kass说:“实际上,这表明,即使一个通路坏了,保护另一个通路的功能也可以避免疾病发生。”

原文链接:Phosphodiesterase 9A controls nitric-oxide-independent cGMP and hypertrophic heart disease

Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is a second messenger molecule that transduces nitric-oxide- and natriuretic-peptide-coupled signalling, stimulating phosphorylation changes by protein kinase G. Enhancing cGMP synthesis or blocking its degradation by phosphodiesterase type 5A (PDE5A) protects against cardiovascular disease. However, cGMP stimulation alone is limited by counter-adaptions including PDE upregulation. Furthermore, although PDE5A regulates nitric-oxide-generated cGMP, nitric oxide signalling is often depressed by heart disease. PDEs controlling natriuretic-peptide-coupled cGMP remain uncertain. Here we show that cGMP-selecive PDE9A is expressed in the mammalian heart, including humans, and is upregulated by hypertrophy and cardiac failure. PDE9A regulates natriuretic-peptide- rather than nitric-oxide-stimulated cGMP in heart myocytes and muscle, and its genetic or selective pharmacological inhibition protects against pathological responses to neurohormones, and sustained pressure-overload stress. PDE9A inhibition reverses pre-established heart disease independent of nitric oxide synthase (NOS) activity, wheras PDE5A inhibition requires active NOS. Transcription factor activation and phosphoproteome analyses of myocytes with each PDE selectively inhibited reveals substantial differential targeting, with phosphorylation changes from PDE5A inhibition being more sensitive to NOS activation. Thus, unlike PDE5A, PDE9A can regulate cGMP signalling independent of the nitric oxide pathway, and its role in stress-induced heart disease suggests potential as a therapeutic target.

来源: Nature 浏览次数:214

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