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Nature:华人科学家发表p53研究新发现

摘要 : 来自美国哥伦比亚大学的研究人员证实,p53介导调控了胱氨酸代谢、ROS反应和铁死亡(ferroptosis),由此为我们揭示了一种新的p53肿瘤抑制模式。这些重要的研究结果发布在3月18日的《自然》(Nature)杂志上。

 

来自美国哥伦比亚大学的研究人员证实,p53介导调控了胱氨酸代谢、ROS反应和铁死亡(ferroptosis),由此为我们揭示了一种新的p53肿瘤抑制模式。这些重要的研究结果发布在3月18日的《自然》(Nature)杂志上。

领导这一研究的是哥伦比亚大学终身教授、肿瘤遗传学研究所研究员顾伟(Wei Gu)教授。顾伟教授早年毕业于北京大学,长期以来主要从事p53在肿瘤抑制和老化两方面的课题研究。他在p53基因乙酰化和泛素化体调控研究领域有着杰出的成就。根据哥伦比亚大学网站的个人信息,顾伟教授以通讯作者等身份在Cell(14篇)、Nature(7篇)、Science(1篇)等高水平国际权威杂志上发表论文数十篇。担任Cell、Nature、Science、PNAS等国际权威期刊的特约评审人。

p53肿瘤抑制信号通路失活是大多数人类癌症形成中的一个极其关键的事件。尽管人们普遍认为p53介导的细胞周期阻滞、凋亡和/或老化是p53主要的肿瘤抑制机制,越来越多的证据表明p53的一些其他活性例如代谢调控对于它的肿瘤抑制功能也至关重要。虽然近年来的研究已经鉴别出了p53的一些代谢靶标如TIGAR、GLS2和SCO2,当前仍不是很清楚p53代谢功能促成其肿瘤抑制活性的机制。

在这篇Nature文章中研究人员证实,通过抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白关键元件SLC7A11转录,p53阻止了细胞摄取胱氨酸,使得细胞对一种非凋亡性的细胞死亡形式——铁死亡变得敏感。并且,他们发现一种乙酰化作用缺陷p533KR突变体虽无法诱导细胞凋亡阻滞、凋亡和老化,但却保留了抑制SLC7A11表达的能力,因此可以调控胱氨酸代谢和细胞铁死亡。

通过分析p533KR/3KRMdm2−/−突变小鼠,研究人员进一步证实p53这方面的功能对于胚胎发育以及Mdm2相关的死亡起至关重要的作用。

铁死亡与代谢紊乱导致生成的细胞质和脂质ROS有关,而与线粒体无关。通过抑制SLC7A11转录,p53激活降低了胱氨酸的摄取,转而限制了细胞主要的抗氧化剂——谷胱甘肽(GSH)生成。因此,在p53激活细胞中ROS诱导的铁死亡敏感性显著增高。值得注意的是,在许多类型的人类癌症中都存在SLC7A11过表达,且SLC7A11的水平对于铁死亡反应的敏感性至关重要。通过在异种移植肿瘤模型中使用p533KR突变体,研究人员证实高水平的SLC7A11表达可以显著破坏p533KR诱导的肿瘤生长抑制活性,这与细胞周期阻滞、凋亡和老化均不相关。

综上所述,新研究结果阐明了p53介导的对胱氨酸代谢、ROS反应和铁死亡的调控作用,为我们揭示了一种新的p53肿瘤抑制机制。

原文链接:Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression

Although p53-mediated cell-cycle arrest, senescence and apoptosis serve as critical barriers to cancer development, emerging evidence suggests that the metabolic activities of p53 are also important. Here we show that p53 inhibits cystine uptake and sensitizes cells to ferroptosis, a non-apoptotic form of cell death, by repressing expression of SLC7A11, a key component of the cystine/glutamate antiporter. Notably, p533KR, an acetylation-defective mutant that fails to induce cell-cycle arrest, senescence and apoptosis, fully retains the ability to regulate SLC7A11 expression and induce ferroptosis upon reactive oxygen species (ROS)-induced stress. Analysis of mutant mice shows that these non-canonical p53 activities contribute to embryonic development and the lethality associated with loss of Mdm2. Moreover, SLC7A11 is highly expressed in human tumours, and its overexpression inhibits ROS-induced ferroptosis and abrogates p533KR-mediated tumour growth suppression in xenograft models. Our findings uncover a new mode of tumour suppression based on p53 regulation of cystine metabolism, ROS responses and ferroptosis.

对应Nature杂志: 2015年04月02日Nature杂志精选

来源: Nature 浏览次数:186

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