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Nature:揭示Wnt信号的负调控开关

摘要 : 各种各样的信号分子确保了从未分化的细胞球发育至大小及外形正常的成人整个过程按计划进行。来自英国的研究人员发现了控制其中最重要的一个分子的独特反馈机制。这些研究结果对包括癌症和阿尔茨海默氏症等一些疾病的治疗有可能产生影响。

 各种各样的信号分子确保了从未分化的细胞球发育至大小及外形正常的成人整个过程按计划进行。牛津大学维尔康姆人类遗传学中心结构生物学部(STRUBI)的Matthias Zebisch、共同领导者Yvonne Jones及同事们,与英国医学研究委员会国家医学研究所的Jean-Paul Vincent研究小组合作,发现了控制其中最重要的一个分子的独特反馈机制。这些研究结果对包括癌症和阿尔茨海默氏症等一些疾病的治疗有可能产生影响。

Wnt信号分子家族存在于从线虫到人类所有的动物物种中。这些由细胞分泌的蛋白引导了前后轴(front-to-back axe)和上下轴(top-to-bottom axe)的发育,细胞的分化,以及它们的增殖和迁移,因此对于生命至关重要。但过度的Wnt信号与癌症有关联,机体利用了一套复杂的反馈网络来确保它保持平衡。

当Wnt与细胞膜上的受体结合时细胞会释放另一种蛋白Notum,由它介导一个负反馈回路。直到现在,研究人员都认为Notum是通过改变叫做磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypicans)的分子来发挥作用,在Wnt与受体互作之前磷脂酰肌醇蛋白聚糖帮助了Wnt结合细胞膜。但在发表于近期《自然》(Nature)杂志上的这篇新文章中这一研究小组进行了大量的实验证实, Notum对于Wnt的效应非常的特异,它不是通过磷脂酰肌醇蛋白聚糖来介导,后者参与了其他的一些分子互作。

现在Zebisch和同事们搞清楚了Notum的三维结构,揭示出了一个深“口袋”,表明它直接对Wnt起作用。Notum也结合了Wnt旁边的磷脂酰肌醇蛋白聚糖。Notum通过让Wnt与受体互作必需的一个脂肪酸链陷入到“口袋”中,剪掉它改变了这一信号分子。研究小组发现Notum是在一个酰基处完成了这种切割:因此它是一种脱酰基酶(deacylase)。

Matthias Zebisch说:“Notum是第一个已知使得一种胞外蛋白脱酰基的酶。我们的研究结果表明,它只对Wnt家族成员起作用。我们的研究证实如果有一种机制可以用来调控非常重要的Wnt蛋白的信号活性,几乎可以肯定的是自然找到了它。”

研究小组提出,在一些Wnt活性低下的状况下,例如在骨骼老化或神经退行性疾病中可以用一些靶向Notum的药物来阻断它的活性,或是用重组的Notum作为一种疗法对抗癌症中过度的Wnt信号。

原文链接:Notum deacylates Wnt proteins to suppress signalling activity

Signalling by Wnt proteins is finely balanced to ensure normal development and tissue homeostasis while avoiding diseases such as cancer. This is achieved in part by Notum, a highly conserved secreted feedback antagonist. Notum has been thought to act as a phospholipase, shedding glypicans and associated Wnt proteins from the cell surface. However, this view fails to explain specificity, as glypicans bind many extracellular ligands. Here we provide genetic evidence inDrosophila that Notum requires glypicans to suppress Wnt signalling, but does not cleave their glycophosphatidylinositol anchor. Structural analyses reveal glycosaminoglycan binding sites on Notum, which probably help Notum to co-localize with Wnt proteins. They also identify, at the active site of human and Drosophila Notum, a large hydrophobic pocket that accommodates palmitoleate. Kinetic and mass spectrometric analyses of human proteins show that Notum is a carboxylesterase that removes an essential palmitoleate moiety from Wnt proteins and thus constitutes the first known extracellular protein deacylase.

来源: Nature 浏览次数:122

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