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Nature子刊:管坤良教授发表癌症研究新文章

摘要 : 来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员证实,细胞能量应激诱导AMPK介导了对YAP和Hippo信号通路的调控。这一研究发现发表在3月9日的《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

 来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员证实,细胞能量应激诱导AMPK介导了对YAP和Hippo信号通路的调控。这一研究发现发表在3月9日的《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

著名华人科学家管坤良(Kun-Liang Guan)教授是这篇论文的通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉,现担任美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)药学系教授,浙江大学生命科学研究院共同院长,复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室PI等职务。

Hippo信号通路是近年来发现的对调节器官发育和维持组织稳定性具有关键作用的信号通路,该通路由上游调节分子、核心分子、主要效应分子3部分组成。研究发现该信号通路主要通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡来实现调节器官发育和维持组织稳定性的作用。近年来越来越多的证据表明Hippo信号通路是一条重要的肿瘤抑制信号通路,其调控紊乱与多种恶性肿瘤发生发展有密切关系。

YAP蛋白是一种多功能的细胞内连接蛋白和转录共激活因子,它是Hippo信号通路中一个起中心作用的开关蛋白。上游信号分子作用下刺激MST1/2,后者与调节蛋白SAV1结合,磷酸化Lats1/2、MOB,活化的Lats1/2可直接磷酸化YAP/TAZ,使之与14-3-3蛋白停滞于细胞质内,抑制转录。若信号通路被阻断或失活,未磷酸化的YAP/TAZ则由细胞质进入胞核,与转录因子TEADs结合促进下游目的基因表达,从而调控包括增殖、凋亡、迁移和分化等各种细胞功能。科学家们在人类癌症中常常观察到Hippo–YAP信号的下调。

在这篇文章中,研究人员证实细胞能量应激部分程度上通过AMPK依赖的Lats激活,诱导了YAP磷酸化,由此抑制了YAP活性。此外,AMPK直接使得YAP与TEAD互作的关键残基Ser 94磷酸化,由此破坏了YAP–TEAD互作。AMPK诱导的YAP抑制可以阻止具有高YAP活性的无Lats细胞发生致癌性转化。

新研究确立了AMPK连接细胞能量应激和Hippo–YAP信号通路的分子机制以及功能意义。

原文链接:Cellular energy stress induces AMPK-mediated regulation of YAP and the Hippo pathway

YAP (​Yes-associated protein) is a transcription co-activator in the Hippo tumour suppressor pathway and controls cell growth, tissue homeostasis and organ size. ​YAP is inhibited by the kinase Lats, which phosphorylates ​YAP to induce its cytoplasmic localization and proteasomal degradation. ​YAP induces gene expression by binding to the TEAD family transcription factors. Dysregulation of the Hippo–​YAP pathway is frequently observed in human cancers. Here we show that cellular energy stress induces ​YAP phosphorylation, in part due to AMPK-dependent Lats activation, thereby inhibiting ​YAP activity. Moreover, AMPK directly phosphorylates ​YAP Ser 94, a residue essential for the interaction with TEAD, thus disrupting the ​YAP–TEAD interaction. AMPK-induced ​YAP inhibition can suppress oncogenic transformation of Lats-null cells with high ​YAP activity. Our study establishes a molecular mechanism and functional significance of AMPK in linking cellular energy status to the Hippo–​YAP pathway.

来源: Nature Cell Biology 浏览次数:91

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