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厦大教授Nature子刊:内质网的大小决定肝脏尺寸

摘要 : 2月19日,周大旺教授课题组在Nature子刊《Nature Communications》上在线发表了题为“Integration of Hippo signaling and the unfolded protein response to restrain liver overgrowth and tumorigenesis”的研究论文,揭开了肝脏大小调控的神秘面纱-内质网的大小决定肝脏尺寸。

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2月19日,周大旺教授课题组在Nature子刊《Nature Communications》上在线发表了题为“Integration of Hippo signaling and the unfolded protein response to restrain liver overgrowth and tumorigenesis”的研究论文,揭开了肝脏大小调控的神秘面纱-内质网的大小决定肝脏尺寸。

器官尺寸的调控机理是生命科学研究领域的重要基础问题。Hippo信号通路是近年来在果蝇体内发现的调控器官大小的关键通路,该通路在包括哺乳动物在内的高等动物中进化保守,它通过调控细胞增殖、凋亡以及细胞接触性抑制等实现对器官尺寸的控制,并在组织稳态维持、干细胞的自我更新和分化等基本的生命活动中均发挥着极其重要的作用。Hippo通路各关键蛋白的突变或调控失衡,与癌症、神经退行性病变、自身免疫病以及发育异常等相关重大疾病密切相关,是目前生命医学研究领域的国际热点。

周大旺教授课题组相继于2009年在Cell子刊《Cancer Cell》首次发现了Hippo信号通路在哺乳动物中控制肝脏大小及肝癌发生具有重要作用;2011年在《PNAS》上揭示了Hippo通路在调节组织成体干细胞分化与组织再生中的关键作用; 2013年在Cell子刊《Cell Reports》上系统阐明了调节组织器官大小关键因子Yap的表达调控机制及其表达异常所引发多种癌症的致病机制。

本次研究工作进一步揭示了Hippo信号通路能通过调节细胞器内质网的大小来调控肝脏的尺寸及肝癌的发生发展。同时,经过进一步的深入研究,还发现内质网应激的缓解剂-牛磺熊去氧胆酸能有效地抑制内质网的增大,从而阻止了肝脏肿大和肝癌的产生。该研究论文揭示了细胞器大小与器官尺寸的关系,是器官尺寸调控领域的一个重要发现,不仅进一步完善了人们对Hippo信号通路的认识,同时为由内质网的应激信号调控异常所引发的癌症提供了一个潜在的治疗靶点,并为肝脏损伤修复再生和肝癌等疾病的治疗提供理论基础和应用依据。

该论文的主要工作由博士生吴黉坦、韦璐瑶、樊福钦和姬素渊等学生共同承担,并与厦门市中医院、中山医院等单位合作完成,通讯作者为陈兰芬教授和周大旺教授。研究工作获得了“青年千人计划”、国家自然科学基金委“优秀青年科学基金”和面上项目的资助。

原文链接:Integration of Hippo signaling and the unfolded protein response to restrain liver overgrowth and tumorigenesis

The role of the unfolded protein response (UPR) in tissue homeostasis remains largely unknown. Here we find that loss of Mst1/2, the mammalian Hippo orthologues, or their regulator WW45, leads to a remarkably enlarged endoplasmic reticulum (ER) size-associated UPR. Intriguingly, attenuation of the UPR by tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) diminishes Mst1/2 mutant-driven liver overgrowth and tumorigenesis by promoting nuclear exit and degradation of Hippo downstream effector Yap. Yap is required for UPR activity and ER expansion to alleviate ER stress. During the adaptive stage of the UPR, PERK kinase-eIF2α axis activates Yap, while prolonged ER stress-induced Hippo signalling triggers assembly of the GADD34/PP1 complex in a negative feedback loop to inhibit Yap and promote apoptosis. Significantly, the deregulation of UPR signals associated with Yap activation is found in a substantial fraction of human hepatocellular carcinoma (HCC). Thus, we conclude Yap integrates Hippo and UPR signalling to control liver size and tumorigenesis.

来源: Nature Communications 浏览次数:65

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