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Nature子刊:为什么免疫系统不攻击自身细胞?

标签:免疫系统 细胞
摘要 : 近日,刊登在国际杂志Nature Chemical Biology上的研究论文中,来自图宾根大学等处的研究人员利用结构生物学技术鉴别出了依赖于唾液酸的一种关键的决定簇,唾液酸是人类细胞表达的一种聚糖类物质。

 

为了击退感染,机体免疫系统不得不清楚地区分敌人和机体正常的细胞,。为了成功进行区分,免疫系统会利用每一个细胞表面的特殊分子模式来进行判断该细胞是敌是友。近日,刊登在国际杂志Nature Chemical Biology上的研究论文中,来自图宾根大学等处的研究人员利用结构生物学技术鉴别出了依赖于唾液酸的一种关键的决定簇,唾液酸是人类细胞表达的一种聚糖类物质。

人类细胞被复杂的聚糖类包被着,而唾液酸作为重要的聚糖就发挥了细胞自我识别的作用;20世纪70年代科学家发现唾液酸对于调节补体系统非常重要,补体系统是先天性免疫防御系统的一部分。补体系统由血液中循环的一系列蛋白质组成,其可以进行级联反应来杀灭入侵者;截止到现在为止,研究人员尚不清楚唾液酸如何阻碍补体系统来保持补体系统不被自身细胞所攻击。

文章中,研究人员鉴别出了形成健康人类细胞和补体系统接触点的关键复合物,并且对该复合物进行结晶,利用核磁共振波谱法和X射线晶体分析技术,研究人员就可以清楚地解析该复合物的分子结构,这种复合物由包含唾液酸的聚糖和两个补体系统调节因子H结构域组成;在健康的人类细胞中,通过因子H介导的唾液酸的识别可以短时间阻断补体的级联反应,因此携带这些糖类结构的细胞会一直保持不被损伤的状态。

随后研究人员猜测,在一种罕见严重的肾脏疾病中(非典型溶血性尿毒症),其识别机制或许处于损伤状态,研究者Blaum说道,我们在很多遗传学研究中都发现在一些非典型溶血性尿毒症患者机体中部分的因子H处于损伤状态,而如今这种损伤就被定位在因子H的唾液酸结合位点上。清楚地解析识别过程对于帮助研究人员理解细菌性疾病的发病机制,及开发有效的疗法提供了新的思路和研究依据。

原文摘要:

Structural basis for ​sialic acid–mediated self-recognition by ​complement factor H

Bärbel S Blaum, Jonathan P Hannan, Andrew P Herbert, David Kavanagh, Dušan Uhrín & Thilo Stehle

The serum protein ​complement factor H (​FH) ensures downregulation of the complement alternative pathway, a branch of innate immunity, upon interaction with specific glycans on host cell surfaces. Using ligand-based NMR, we screened a comprehensive set of sialylated glycans for binding to ​FH and solved the crystal structure of a ternary complex formed by the two C-terminal domains of ​FH, a sialylated trisaccharide and the complement ​C3b thioester–containing domain. Key residues in the sialic acid binding site are conserved from mice to men, and residues linked to atypical hemolytic uremic syndrome cluster within this binding site, suggesting a possible role for ​sialic acid as a host marker also in other mammals and a critical role in human renal complement homeostasis. Unexpectedly, the ​FH sialic acid binding site is structurally homologous to the binding sites of two evolutionarily unrelated proteins. The crystal structure also advances our understanding of bacterial immune evasion strategies.(doi:10.1038/nchembio.1696

来源: Nature 浏览次数:313

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