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Nature:身体抵抗有害菌的新方法

标签:细胞
摘要 : 最近,美国Sloan Kettering纪念癌症中心的研究人员,发现了一个不寻常的过程,身体可以通过这个过程,感知致病菌的存在并摧毁它们。细胞不是直接检测微生物,而是监控细菌如何干扰产能细胞结构(称为线粒体)的功能。

 对于正在接受治疗的癌症和其他疾病患者来说,细菌感染可引起一些主要问题。在住院期间问题尤为严重,因为此时患者的免疫功能往往变弱。

更复杂的是,缓解或防止感染的抗生素,可能对生活在体内的健康有益菌(主要在肠道内)产生负面影响。如果微生物群——意指栖居于体内的所有微生物——失去平衡,就会使有害细菌处于支配地位,并产生抗生素耐药菌株。

鉴于此,对于澄清“身体如何对抗病原菌而不消灭良性细菌”的兴趣在持续增长。这一理解可能会带来增强这一自然防御的方法。

最近,美国Sloan Kettering纪念癌症中心的研究人员,发现了一个不寻常的过程,身体可以通过这个过程,感知致病菌的存在并摧毁它们。细胞不是直接检测微生物,而是监控细菌如何干扰产能细胞结构(称为线粒体)的功能。相关研究结果发表在最近的《自然》(Nature)杂志。

带领这项研究的细胞生物学家Cole Haynes称:“一些肠道细菌可引发线粒体功能障碍,可能是为了促进感染。作为应答,当细胞发现线粒体功能被扰乱时,它们就打开某些基因,对细菌发动攻击。”

肠道反应

Haynes博士解释说,这一机制可能已经进化为使细胞能够检测有害细菌。身体杀死病原微生物的主要方法包括,用白血细胞直接攻击它们,但是这发生的不够快速或是有充分选择性的。

他说:“在肠道这样的地方,有很多不同的细菌,在某种程度上它们看起来都一样。你如何区别有害菌和有益菌?你不想清除整个肠道菌群,它们可使你保持健康。也许,要做到这一点,一种方法是检测那些扰乱细胞内活动的病原体。”

Haynes博士说,他和他的同事们采取了一种意想不到的途径。他在Sloan Kettering研究所的实验室,主要研究细胞自然保护和维持线粒体的应激反应,这提供了大多数能量,使细胞能正常履行职责。线粒体功能障碍似乎在癌症和衰老过程中发挥作用。

近年来,Haynes和同事们一直把注意力集中在一个称为ATFS-1的保护性蛋白质。当细胞处于压力条件下,ATFS-1在细胞核中积聚,并打开一些有助于恢复线粒体功能的基因。但是,研究人员注意到,ATFS-1也会打开与对抗细菌(身体先天免疫反应的一部分)有关的基因。

他说:“这让我们假设,也许这种应激反应通路可与先天免疫结合,从而允许检测扰乱线粒体的细菌,所以可发动一种应答来破坏病原体。”

线虫防御

为了验证这一理论,Haynes和共同作者,将线虫群体暴露于绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)——一种人体常见细菌,已知可导致线粒体功能障碍。在绿脓杆菌浸润肠线虫道中的细胞后,缺乏ATFS-1基因功能的线虫死亡时间,远远早于普通线虫。

相反,当研究人员增加了ATFS-1基因的表达后,线虫存活时间延长。很明显,受感染细胞通过分泌较高水平的抗菌肽和酶(可降解细菌膜和壁),杀死了大部分的绿脓杆菌。Haynes博士说:“这的确表明,这种响应是抗菌的,并可以杀死病原体。”

目前还不清楚,这个过程是否将适用于人类,虽然培养的人细胞实验表明,线粒体压力可增加抗菌肽基因的活性。

Haynes博士称,这些发现如果得到进一步的证实,就会为对抗细菌感染提供一种潜在的新策略。

他说:“在过去十年中,还没有设计出很多新的抗生素,所以,利用细胞其线粒体防卫的药物,有可能会提供新的方法来对抗感染。我认为,增强人体自身细菌防御的治疗方法,与通常直接靶定病原体的抗生素相比,更不容易产生耐药性。”

原文摘要:

Mitochondrial UPR-regulated innate immunity provides resistance to pathogen infection

Abstract:metazoans identify and eliminate bacterial pathogens in microbe-rich environments such as the intestinal lumen; however, the mechanisms are unclear. Host cells could potentially use intracellular surveillance or stress response programs to detect pathogens that target monitored cellular activities and then initiate innate immune responses. Mitochondrial function is evaluated by monitoring mitochondrial protein import efficiency of the transcription factor ATFS-1, which mediates the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt). During mitochondrial stress, mitochondrial import is impaired, allowing ATFS-1 to traffic to the nucleus wher it mediates a transcriptional response to re-establish mitochondrial homeostasis. Here we examined the role of ATFS-1 in Caenorhabditis elegans during pathogen exposure, because during mitochondrial stress ATFS-1 induced not only mitochondrial protective genes but also innate immune genes that included a secreted lysozyme and anti-microbial peptides. Exposure to the pathogen Pseudomonas aeruginosa caused mitochondrial dysfunction and activation of the UPRmt. C. elegans lacking atfs-1 were susceptible to P. aeruginosa, wheras hyper-activation of ATFS-1 and the UPRmt improved clearance of P. aeruginosa from the intestine and prolonged C. elegans survival in a manner mainly independent of known innate immune pathways. We propose that ATFS-1 import efficiency and the UPRmt is a means to detect pathogens that target mitochondria and initiate a protective innate immune response.

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