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Nature Cell Biology:前列腺素信号通路可调控纤毛生长

摘要 : 复旦大学遗传工程国家重点实验室钟涛团队在近日的一项研究发现,前列腺素信号通路能调控细胞纤毛生长和心脏左右不对称发育。这不仅揭示了在胚胎形成和器官发育中前列腺素信号的重要性,而且有助于解密先天性心脏病和人类其他疾病的细胞分子病因。相关文章发表于2014年8月31日的《Nature Cell Biology》杂志上。
Nature Cell Biology:前列腺素信号通路可调控纤毛生长

钟涛课题组以斑马鱼和人类细胞为模型,通过分析斑马鱼遗传突变体leakytail,发现LKT转运蛋白缺失能造成心脏和其他内脏器官随机性偏侧等异常表型,并证明这些异常表型主要是由于胚胎发育时期细胞表面纤毛生长缺陷所引起。

研究团队进一步发现,LKT转运蛋白能从细胞内到细胞外转运前列腺素,后者通过结合定位于纤毛膜上的G蛋白偶联受体,进而影响纤毛内转运蛋白的正向速度,并最终调节纤毛生长和心脏左右不对称发育。

前列腺素是一种具有多种生理作用的活性物质,能参与机体的炎症反应、血管平滑肌舒张和收缩、肿瘤发展等多种生理和病理过程。该发现首次把前列腺素信号通路与纤毛生长及器官发育相联系。

据介绍,纤毛是以细胞微管为主体、伸向细胞外能运动的突起,广泛分布于人体多种组织和器官的上皮细胞表面。纤毛不仅参与早期发育过程中胚胎与器官的不对称性发育,还参与调控人体重要的生理功能及细胞内重要信号通路的转导。纤毛生长发育异常能引起人类多种相关疾病,如先天性心脏病、多囊肾、男性不育、纤毛不动综合征等。

钟涛团队应用遗传学、发育生物学和细胞生物学等现代生物学技术,阐明了前列腺素信号调控心脏发育和纤毛生长的重要作用。这不仅揭示了在胚胎形成和器官发育中前列腺素信号的重要性,而且有助于解密先天性心脏病和人类其他疾病的细胞分子病因。

原文摘要:

Prostaglandin signalling regulates ciliogenesis by modulating intraflagellar transport

Daqing Jin, Terri T. Ni, Jianjian Sun, Haiyan Wan, Jeffrey D. Amack, Guangju Yu, Jonathan Fleming, Chin Chiang, Wenyan Li, Anna Papierniak, Satish Cheepala, Gwenaëlle Conseil,Susan P. C. Cole, Bin Zhou, Iain A. Drummond, John D. Schuetz, Jarema Malicki & Tao P. Zhong

Cilia are microtubule-based organelles that mediate signal transduction in a variety of tissues. Despite their importance, the signalling cascades that regulate cilium formation remain incompletely understood. Here we report that prostaglandin signalling affects ciliogenesis by regulating anterograde intraflagellar transport (IFT). Zebrafish ​leakytail (​lkt) mutants show ciliogenesis defects, and the ​lkt locus encodes an ATP-binding cassette transporter (​ABCC4). We show that ​Lkt/​ABCC4 localizes to the cell membrane and exports ​prostaglandin E2 (​PGE2), a function that is abrogated by the ​Lkt/​ABCC4T804M mutant. ​PGE2 synthesis enzyme ​cyclooxygenase-1 and its receptor, EP4, which localizes to the cilium and activates the ​cyclic-AMP-mediated signalling cascade, are required for cilium formation and elongation. importantly, ​PGE2 signalling increases anterograde but not retrograde velocity of IFT and promotes ciliogenesis in mammalian cells. These findings lead us to propose that ​Lkt/​ABCC4-mediated ​PGE2 signalling acts through a ciliary G-protein-coupled receptor, EP4, to upregulate ​cAMP synthesis and increase anterograde IFT, thereby promoting ciliogenesis.

 

来源: 中国科学报 浏览次数:134

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