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Nature:年龄依赖性的胰岛δ细胞可转化为胰岛素生产商

摘要 : 瑞士日内瓦大学的研究人员证实,在青春期前的小鼠体内,生成另一种胰腺激素生长抑素的δ细胞逆转至一种前体细胞样的细胞状态,其发生增殖并在随后再生了β细胞和δ细胞群。但青春期过后,δ细胞的这种能力却受到限制。这些研究结果可为促进糖尿病康复的新途径提供线索。相关文章发表于2014年8月20日的《Nature》杂志上。
成年小鼠的δ-细胞去分化发生在瞬态的FoxO1抑制

成年小鼠的δ-细胞去分化发生在瞬态的FoxO1抑制

由于β细胞无法再生,科学家们通常认为这些细胞的丧失是不可逆的;事实上,到目前为止,1型糖尿病被公认为无法治愈,病变一旦发生,患者需要终身接受胰岛素注射治疗进行控制,给患者带来极大的不便和痛苦。

4年前,瑞士日内瓦大学的Pedro Herrera研究小组首先质疑了这一观点,他们证实了基因改造糖尿病小鼠的胰腺中有少数的α细胞可以转变为β细胞。

α细胞通常生成提升血糖的激素:胰高血糖素,但在糖尿病小鼠体内它们开始转而生成胰岛素。Herrera研究小组现在获得了第二项重大的研究发现,证实在青春期前的小鼠体内胰腺有能力补偿β细胞的丧失。在这一过程中,生成另一种胰腺激素生长抑素的δ细胞逆转至一种前体细胞样的细胞状态,其发生增殖并在随后再生了β细胞和δ细胞群。

不同于α细胞的逆转只涉及小部分的α细胞群,与δ细胞命运改变相关的这一新机制是一种更有效的补偿β细胞丧失,由此促进糖尿病康复的途经。然而,当α细胞在老年小鼠中也能重编程为β细胞之时,δ细胞的这种能力却受到限制,没有延伸至青春期之后。

尽管Herrera研究小组是在小鼠中调查胰腺细胞的多能性,对糖尿病患者的一些观察结果表明,人类胰腺也有转换能力。“这一新机制表明,胰腺具有更大的可塑性,至少在幼年时期它具有比我们以往猜测的要大得多的自我修复潜力,”Herrera说。

“在糖尿病患者有可能从这些研究发现中获益之前仍然有一条很长的路要走,但发现δ细胞具有高度的可塑性,为我们指出了迄今还未知的一个治疗干预选项。”

原文摘要:

Diabetes recovery by age-dependent conversion of pancreatic δ-cells into insulin producers

Simona Chera, Delphine Baronnier, Luiza Ghila, Valentina Cigliola, Jan N. Jensen,Guoqiang Gu, Kenichiro Furuyama, Fabrizio Thorel, Fiona M. Gribble, Frank Reimann &Pedro L. Herrera

Total or near-total loss of insulin-producing β-cells occurs in type 1 diabetes. Restoration of insulin production in type 1 diabetes is thus a major medical challenge. We previously observed in mice in which β-cells are completely ablated that the pancreas reconstitutes new insulin-producing cells in the absence of autoimmunity. The process involves the contribution of islet non-β-cells; specifically, glucagon-producing α-cells begin producing insulin by a process of reprogramming (transdifferentiation) without proliferation. Here we show the influence of age on β-cell reconstitution from heterologous islet cells after near-total β-cell loss in mice. We found that senescence does not alter α-cell plasticity: α-cells can reprogram to produce insulin from puberty through to adulthood, and also in aged individuals, even a long time after β-cell loss. In contrast, before puberty there is no detectable α-cell conversion, although β-cell reconstitution after injury is more efficient, always leading to diabetes recovery. This process occurs through a newly discovered mechanism: the spontaneous en masse reprogramming of somatostatin-producing δ-cells. The juveniles display ‘somatostatin-to-insulin’ δ-cell conversion, involving dedifferentiation, proliferation and re-expression of islet developmental regulators. This juvenile adaptability relies, at least in part, upon the combined action of FoxO1 and downstream effectors. Restoration of insulin producing-cells from non-β-cell origins is thus enabled throughout life via δ- or α-cell spontaneous reprogramming. A landscape with multiple intra-islet cell interconversion events is emerging, offering new perspectives for therapy.

来源: Nature 浏览次数:71

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