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Nat Com:揭示肿瘤再生细胞可塑性的潜在机制

摘要 : 华中科技大学和美国伊利诺伊大学合作表明,三维软纤维蛋白基质介导的细胞软化、H3K9去甲基化和Sox2基因表达,在调控TRC的自我更新中起重要作用。相关文章发表于2014年8月6日的《Nature Communications》杂志上。
Nat Com:揭示肿瘤再生细胞可塑性的潜在机制

国家“千人计划”入选者、华中科技大学生命学院汪宁教授领衔的一项新研究中,研究人员通过细胞生物力学、生物材料学、干细胞生物学、肿瘤免疫学、表观遗传学等多学科交叉研究,发现肿瘤细胞的软硬度性质受Cdc42基因调控,调节肿瘤再生细胞自我更新能力的关键基因Sox2受组蛋白H3第九位赖氨酸残基(H3K9)甲基化水平直接调控,而且细胞软硬度和自我更新的调控都具有可塑性。

由于肿瘤再生细胞和其同源普通癌细胞有一样的DNA序列,为了探究肿瘤再生细胞自我更新的机制,汪宁教授提出从表观遗传学的手段来解释这一问题。组蛋白为真核细胞染色质的结构蛋白,是表观遗传学重要的研究对象。H3K9是组蛋白家族中能发生甲基化的位点。H3K9甲基化水平的高低,直接影响细胞基因表达的水平,从而影响细胞的功能和命运。团队的研究发现,基质的软硬度会对黑色素瘤细胞H3K9的甲基化水平和Sox2基因的表达产生影响。在软基质环境中,H3K9甲基化水平降低,Sox2基因表达升高,肿瘤再生细胞干性增加,能够维持细胞自我更新,可以在体内进行转移并形成新的肿瘤。在硬基质环境中,H3K9甲基化水平升高,Sox2基因表达降低,肿瘤再生细胞失去干性,成瘤性降低并且很难进行转移。

为进一步验证这一发现,团队成员在硬基底环境中,通过小RNA干扰的手段抑制组蛋白甲基化酶G9a和SUV39h1的表达。通过抑制这两种酶来抑制细胞组蛋白甲基化,从而降低H3K9的甲基化水平。他们发现抑制这两种酶后,在硬基底环境下,普通的肿瘤细胞也上调了自我更新基因Sox2的表达。在实验过程中,团队成员发现用软三维纤维蛋白胶筛选出来的肿瘤再生细胞,具有一定的记忆性、可塑性。这是首次发现癌细胞在不同的力学微环境下具有记忆性。这个新发现能解释MIT的Robert Weinberg教授几年前发现的癌细胞干性随机变化的现象。

综合以上实验结果,汪宁教授提出了一个肿瘤转移的新模型:在体内软微环境中,肿瘤再生细胞可以保持强自我更新能力,不断地进行增生,进而形成原位肿瘤;在硬微环境下,肿瘤再生细胞能进入休眠状态。但是一旦肿瘤再生细胞周围的微环境发生改变,硬度降低,那么肿瘤再生细胞就会复苏,并且在重排的过程中会发生侵袭和转移。这个模型可以部分解释肿瘤转移和复发的机理。汪宁教授强调这个模型有待动物载体实验验证,以便进一步修改和完善。

我校同济医学院、中国医学科学院黄波教授,我校生命学院贾海波副教授等课题组参与了这项研究工作;生命学院参与了这项研究工作的研究生有陈俊威(共同第一作者)、贾琼(第二作者)、王利利、陈军见、张爽、 洪颖、易海英、张跃进、 韦富香。

汪宁教授团队的这一研究进展在探索抑制癌症复发的道路上迈出了重要的一步,并为恶性肿瘤的诊治提供了新的思路。

作者简介:

 

汪宁教授为国家“千人计划”入选者,我校生命科学与技术学院教授。其带领的细胞生物力学与再生医学实验室自2010年组建以来,以华中科技大学为第一作者单位和通讯作者单位2012年7月在《自然·材料》(Nature Materials)发表原创文章一篇,2014年在《自然·通讯》发表原创文章两篇,2014年6月受邀在《自然·材料》和Cell Stem Cell发表综述文章各一篇。《自然·材料》专门邀请美国工程院院士Dennis E. Discher对2012年《自然·材料》的工作进行点评,phys.org,ScienceDaily等海外主流科技网站,人民日报,新华网等国内主流网站也做了专门报道。phys.org,Neomatica等海外主流科技网站对2014年5月份《自然·通讯》进行了报道。

原文摘要:

Matrix softness regulates plasticity of tumour-repopulating cells via H3K9 demethylation and​Sox2 expression

Youhua Tan, Arash Tajik, Junwei Chen, Qiong Jia, Farhan Chowdhury, Lili Wang, Junjian Chen, Shuang Zhang, Ying Hong, Haiying Yi, Douglas C. Wu, Yuejin Zhang, Fuxiang Wei,Yeh-Chuin Poh, Jihye Seong, Rishi Singh, Li-Jung Lin, Sultan Doğanay, Yong Li, Haibo Jiaet al.

Tumour-repopulating cells (TRCs) are a self-renewing, tumorigenic subpopulation of cancer cells critical in cancer progression. However, the underlying mechanisms of how TRCs maintain their self-renewing capability remain elusive. Here we show that relatively undifferentiated melanoma TRCs exhibit plasticity in ​Cdc42-mediated mechanical stiffening, histone 3 lysine residue 9 (H3K9) methylation, ​Sox2 expression and self-renewal capability. In contrast to differentiated melanoma cells, TRCs have a low level of H3K9 methylation that is unresponsive to matrix stiffness or applied forces. Silencing H3K9 methyltransferase ​G9a or ​SUV39h1 elevates the self-renewal capability of differentiated melanoma cells in a ​Sox2-dependent manner. Mechanistically, H3K9 methylation at the ​Sox2 promoter region inhibits ​Sox2 expression that is essential in maintaining self-renewal and tumorigenicity of TRCs both in vitro and in vivo. Taken together, our data suggest that 3D soft-fibrin-matrix-mediated cell softening, H3K9 demethylation and ​Sox2 gene expression are essential in regulating TRC self-renewal.

来源: Nature 浏览次数:329

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