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XBP1在侵袭性乳腺癌中的作用

摘要 : 由威尔康奈尔医学院Laurie H.Glimcher教授实验室主导,联合加州大学洛杉矶分校、Dana-Farber癌症研究所、北卡大学教堂山分校、同济大学、四川农业大学等国内外科研机构合作,发现XBP1在三阴性乳腺癌中被激活,且在该类乳腺癌亚型的肿瘤发生和发展过程中起着重要的作用。揭示了XBP1作为UPR的一个分支在三阴性乳腺癌 中的重要作用,并暗示以该通路为靶标可能为乳腺癌的这类恶性亚型的治疗提供新策略。相关文章发表于2014年3月23日的《Nature》杂志上。
XBP1在侵袭性乳腺癌中的作用

3月23日,四川农业大学作为合作单位、动物遗传育种研究所引进人才唐茜子参与完成的研究论文《XBP1通过调控HIF1α通路促进三阴性乳腺癌》在国际顶尖学术杂志《自然》(Nature)上发表。该刊物2013年影响因子为38.6。

本研究由威尔康奈尔医学院Laurie H.Glimcher教授实验室主导,联合加州大学洛杉矶分校、Dana-Farber癌症研究所、北卡大学教堂山分校、同济大学、四川农业大学等国内外科研机构合作完成。威尔康奈尔医学院Laurie H.Glimcher教授为通讯作者,威尔康奈儿医学院博士后Xi Chen博士为第一作者。

癌细胞在面对压力时会诱导一系列的适应性应答通路。其中一条这样的通路是非折叠蛋白通路(UPR)或内质网(ER)压力应答通路,该通路由内质网定位的跨膜感受器IRE1和其作用底物XBP1部分介导。过去的研究发现UPR通路在各种类型的人类肿瘤中被激活,然而人们对XBP1在乳腺上皮细胞发展中的作用还知之甚少。三阴性乳腺癌(TNBC)是一类不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)的乳腺癌。该类乳腺癌极为恶性且治疗方法有限。

本研究发现XBP1在三阴性乳腺癌中被激活,且在该类乳腺癌亚型的肿瘤发生和发展过程中起着重要的作用。在乳腺癌细胞系模型中,XBP1的耗竭能抑制肿瘤生长和肿瘤复发,且能减少CD44高CD24低的肿瘤细胞群体比例。

本研究在全基因组范围定位XBP1的转录调控网络,发现XBP1通过与HIF1α形成转录复合物来促进三阴性乳腺癌的肿瘤生成,该转录复合物能够通过对RNA聚合酶II的招募来调控HIF1α的靶基因。基于免疫共沉淀测序(ChIP-seq)和基因芯片数据建立模型,本研究预测得到XBP1的靶基因,发现XBP1靶基因的高表达与三阴性乳腺癌病人的较差预后显著相关。还发现HIF1α靶基因的高表达与三阴性乳腺癌病人的较差预后也显著相关。本研究揭示了XBP1作为UPR的一个分支在三阴性乳腺癌 中的重要作用,并暗示以该通路为靶标可能为乳腺癌的这类恶性亚型的治疗提供新策略。

唐茜子老师参与了这项研究工作,完成了该工作的相关生物信息学和生物统计学分析,在作者中排名第四。唐茜子是我校于2013年引进的学术骨干,目前在动物遗传育种研究所猪研究室从事生物信息学和生物统计学相关工作。

原文摘要:

XBP1 promotes triple-negative breast cancer by controlling the HIF1α pathway

Xi Chen, Dimitrios Iliopoulos, Qing Zhang, Qianzi Tang, Matthew B. Greenblatt, Maria Hatziapostolou, Elgene Lim, Wai Leong Tam, Min Ni, Yiwen Chen, Junhua Mai, Haifa Shen,Dorothy Z. Hu, Stanley Adoro, Bella Hu, Minkyung Song, Chen Tan, Melissa D. Landis,Mauro Ferrari, Sandra J. Shin, Myles Brown, Jenny C. Chang, X. Shirley Liu & Laurie H. Glimcher

Cancer cells induce a set of adaptive response pathways to survive in the face of stressors due to inadequate vascularization. One such adaptive pathway is the unfolded protein (UPR) or endoplasmic reticulum (ER) stress response mediated in part by the ER-localized transmembrane sensor IRE1 and its substrate XBP1. Previous studies report UPR activation in various human tumours, but the role of XBP1 in cancer progression in mammary epithelial cells is largely unknown. Triple-negative breast cancer (TNBC)—a form of breast cancer in which tumour cells do not express the genes for oestrogen receptor, progesterone receptor and HER2 (also called ERBB2 or NEU)—is a highly aggressive malignancy with limited treatment options. Here we report that XBP1 is activated in TNBC and has a pivotal role in the tumorigenicity and progression of this human breast cancer subtype. In breast cancer cell line models, depletion ofXBP1 inhibited tumour growth and tumour relapse and reduced the CD44highCD24low population. Hypoxia-inducing factor 1α (HIF1α) is known to be hyperactivated in TNBCs. Genome-wide mapping of the XBP1 transcr-ptional regulatory network revealed that XBP1 drives TNBC tumorigenicity by assembling a transcr-ptional complex with HIF1α that regulates the expressi0n of HIF1α targets via the recruitment of RNA polymerase II. Analysis of independent cohorts of patients with TNBC revealed a specific XBP1 gene expressi0n signature that was highly correlated with HIF1α and hypoxia-driven signatures and that strongly associated with poor prognosis. Our findings reveal a key function for the XBP1 branch of the UPR in TNBC and indicate that targeting this pathway may offer alternative treatment strategies for this aggressive subtype of breast cancer.

对应Nature杂志: 2014年4月3日Nature杂志精选

来源: 四川农业大学 浏览次数:317

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