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干细胞培育环境如何影响干细胞分化命运

摘要 : 科罗拉多大学博尔德分校的研究人员表明,人类间充质细胞附着凝胶的硬度与细胞定型的某些标记物之间存在着一些关联,从而影响细胞分化的命运。这项研究发现证实了利用凝胶作为工具来了解干细胞运作机制的潜力。相关文章发表于2014年3月16日的《Nature Materials》杂志上。

 科罗拉多大学博尔德分校的研究人员表明,人类间充质细胞附着凝胶的硬度与细胞定型的某些标记物之间存在着一些关联,从而影响细胞分化的命运。这项研究发现证实了利用凝胶作为工具来了解干细胞运作机制的潜力。相关文章发表于2014年3月16日的《Nature Materials》杂志上。

Nature子刊:干细胞培育环境如何影响干细胞分化命运

早先的研究证实了干细胞会对它们的物理环境做出响应,一些研究表明转录辅激活因子YAP和TAZ将来自环境的这一机械信息传导给了细胞。在当前的研究中,科罗拉多大学的Kristi Anseth及同事们检测了干细胞能否“记住”过去的环境,以及这种记忆对于它们命运的影响。

在一组试验中,研究人员首先将细胞置于坚硬的聚苯乙烯表面培养,然后将它们转移到一层软凝胶上,研究人员发现在硬基底上培养的细胞长得更长,促成骨转录因子RUNX2表达更高。为了了解这是否会转化为偏向骨细胞命运,他们将培养于软表面和硬表面的细胞进行了比较。两种细胞群都培养于成脂和成骨培养基中。在软环境中的细胞显示出向脂肪或骨细胞谱系发展的迹象。相比之下,转移到较软表面之前在硬表面上培育较长时间的细胞更倾向于成骨细胞命运。

麻绳理工学院Krystyn Van Vliet(未参与该研究)说:“这是一项有趣的研究,它表明了人类间充质细胞附着凝胶的硬度与细胞定型的某些标记物之间存在着一些关联。”

细胞似乎记住了它们过去在硬底物上的经历。在另一组试验中,Anseth研究小组将干细胞培育在光可调凝胶上,并让细胞在硬凝胶上培养不同的天数。在紫外光照射下,这种凝胶会软化,这使得研究人员能够改变底物的硬度,且无需分离及转移细胞至新环境。他们发现细胞在硬底物上培养一天然后恢复至软表面培养后,RUNX2会“失活”从细胞核重定位到细胞质。然而如果细胞在硬底物上培养10天再转换为软底物,之后的10天时间里RUNX2仍在细胞核中活化。

当Anseth检测YAP激活时看到了相似的结果。在硬底物上度过的时间越长,细胞于软表面培养时YAP活化的时间也相应延长。意大利帕多瓦大学Stefano Piccolo说:“就好像细胞记得……这类物理输入信号。看看操纵YAP能否消除或是控制这种记忆会很有意思。”

“发现细胞能够响应机械力,并拥有机械记忆,加深了我们对于细胞力学信号的基本认识,”作者们在论文中写到。

研究的主要作者、Anseth实验室研究生Chun Yang说:“研究小组的这些研究结果还具有实用意义。如果一种体外培养过程能够无意中诱导细胞某方面活化……它们有可能不会像研究人员所猜测的那样运转。这无疑增加了我们关于体外应该如何培养干细胞的认识。”Van Vliet指出,RUNX2、YAP以及其他的一些改变与细胞在硬材料上度过的时间相关,但这样的关联未必确定证实了这些改变的原因。Anseth研究小组将YAP称作是一种“机械变阻器”。

“从生物学的角度讲,问题在于当转移至较软环境时是什么阻止了YAP/TAZ以及YAP/TAZ的细胞核表达下降,这或许与表观遗传检查点相关,”Dalby说。Piccolo同意染色质修饰有可能能够解释细胞形成机械记忆的机制,但他表示这还有待证实。

原文摘要:

Mechanical memory and dosing influence stem cell fate

Chun Yang, Mark W. Tibbitt, Lena Basta & Kristi S. Anseth

We investigated whether stem cells remember past physical signals and whether these can be exploited to dose cells mechanically. We found that the activation of the Yes-associated protein (YAP) and transcr-ptional coactivator with PDZ-binding domain (TAZ) as well as the pre-osteogenic transcr-ption factor RUNX2 in human mesenchymal stem cells (hMSCs) cultured on soft poly(ethylene glycol) (PEG) hydrogels (Young’s modulus E ~ 2 kPa) depended on previous culture time on stiff tissue culture polystyrene (TCPS; E ~ 3 GPa). In addition, mechanical dosing of hMSCs cultured on initially stiff (E ~ 10 kPa) and then soft (E ~ 2 kPa) phototunable PEG hydrogels resulted in either reversible or—above a threshold mechanical dose—irreversible activation of YAP/TAZ and RUNX2. We also found that increased mechanical dosing on supraphysiologically stiff TCPS biases hMSCs towards osteogenic differentiation. We conclude that stem cells possess mechanical memory—with YAP/TAZ acting as an intracellular mechanical rheostat—that stores information from past physical environments and influences the cells’ fate.

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