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肿瘤细胞自噬能力与抗癌效果具有相关性

标签:肿瘤 细胞自噬
摘要 : 在肿瘤受到抗癌药物的攻击时,一些较敏感的细胞死亡,另一些有抵抗力的细胞存活下来。科罗拉多大学癌症中心的一项研究显示,这些敏感细胞和抵抗细胞之间的差异在于,细胞通过自噬净化自己的能力不同。相关文章发表于2013年12月8日的《Nature Cell biology》杂志上。

 在肿瘤受到抗癌药物的攻击时,一些较敏感的细胞死亡,另一些有抵抗力的细胞存活下来。科罗拉多大学癌症中心的一项研究显示,这些敏感细胞和抵抗细胞之间的差异在于,细胞通过自噬净化自己的能力不同。相关文章发表于2013年12月8日的《Nature Cell biology》杂志上。

Nature子刊:肿瘤细胞自噬能力与抗癌效果具有相关性

肿瘤细胞自噬能力与抗癌效果具有相关性

“举例来说,如果我们用IC-50的药物处理细胞,那么50%的细胞会死亡,而另外50%的细胞能够存活。为什么在有些细胞死亡的同时,另一些细胞却能存活呢?我们的研究显示,这取决于细胞自噬水平的差异,”CU癌症中心的Andrew Thorburn博士说。

之前有研究指出,自噬可以在压力条件下帮助细胞生存,例如分解掉非必需的组分来提供能量,或者降解掉有破坏性的蛋白避免细胞损伤。这样看来,自噬水平低的癌细胞在接受药物处理时死亡率应该更高。但实际上研究人员发现,癌细胞死亡率的高低不仅依赖于细胞的自噬水平,还取决于抗癌药物的作用机制。

“我们根据自噬水平的高低将癌细胞分组,然后用两种激活细胞死亡受体的药物处理细胞。有趣的是,用第一种药物处理时,自噬水平高的细胞死亡率最高。而用第二种药物处理时,自噬水平低的细胞死亡率最高。可见,使用的药物不同,自噬的影响相反,”Thorburn说。

研究人员分别用TRAIL和fas配体处理不同自噬水平的细胞群体。这两种化合物能通过激活细胞的死亡受体,使细胞进行程序性死亡(或凋亡)。研究显示,自噬水平高的细胞对Fas配体更为敏感,而自噬水平低的细胞对TRAIL更为敏感。研究人员在不同类型的癌细胞中也观察到了类似的差异。

研究人员进一步分析了自噬对肿瘤细胞产生影响的具体机制。他们指出,一些癌细胞含有FAP-1蛋白,这种蛋白能够降低Fas配体杀死细胞的能力。而自噬会将这种蛋白降解,从而使细胞对Fas配体更为敏感。显然,自噬的这种作用只对含有FAP-1蛋白的细胞有效。

“特定抗癌药物对癌细胞的作用效果,与细胞内的自噬水平有关,”Thorburn说。他还强调,与天然的肿瘤环境相比,这项研究使用的细胞群体自噬水平更为均一。鉴于天然肿瘤的异质性,这些细胞的自噬水平应该差异更大,情况也更为复杂。”

Fas配体和TRAIL都是仅供实验室使用的药物,下一步研究人员将对临床使用的抗癌药物进行类似研究。

原文摘要:

Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1

Jacob M. Gump, Leah Staskiewicz, Michael J. Morgan, Alison Bamberg, David W. H. Riches& Andrew Thorburn

Autophagy regulates cell death both positively and negatively, but the molecular basis for this paradox remains inadequately characterized. We demonstrate here that transient cell-to-cell variations in autophagy can promote either cell death or survival depending on the stimulus and cell type. By separating cells with high and low basal autophagy using flow cytometry, we demonstrate that autophagy determines which cells live or die in response to death receptor activation. We have determined that selective autophagic degradation of the phosphatase Fap-1 promotes Fasapoptosis in Type I cells, which do not require mitochondrial permeabilization for efficient apoptosis. Conversely, autophagy inhibits apoptosis in Type II cells (which require mitochondrial involvement) or on treatment with TRAIL in either Type I or II cells. These data illustrate that differences in autophagy in a cell population determine cell fate in a stimulus- and cell-type-specific manner. This example of selective autophagy of an apoptosis regulator may represent a general mechanism for context-specific regulation of cell fate by autophagy.

来源: Nature 浏览次数:205

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