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聚焦超声辅助治疗脑肿瘤的机制

由马萨诸塞州综合医院(MGH)研究小组领导的一项研究首次分析了使用聚焦超声来改善抗癌药物通过血脑屏障进入脑肿瘤的机制。他们在PNAS上发表的报告使用先进的显微技术和数学建模来追踪这种有前途的微创治疗方法在乳腺癌脑转移动物模型中的潜力。该团队还包括佐治亚理工学院,爱丁堡大学和布莱根妇女医院的研究人员。

“血脑屏障是治疗脑恶性肿瘤的一个挑战,因为它可以阻碍药物的输送,”共同对应和共同主要作者Costas Arvanitis博士说。“即使药物进入大脑循环,肿瘤内外的异常血管也会导致药物输送不均匀,肿瘤某些区域的浓度较低。如果药物进入肿瘤区域并穿过异常在血管壁上,它会遇到可以阻止恶性细胞进入的肿瘤内的致密组织。我们试图使用一种新方法,可以改善这些异常转运特性,从而提高整个脑肿瘤的药物输送和功效。“佐治亚理工学院助理教授Arvanitis在Edwin L.的研究中完成了这项研究。

聚焦超声将多束超声能量集中在体内的单个点上。微泡 - 响应超声信号而振动的微小脂质泡 - 注入循环中可暂时破坏目标部位的血脑屏障。虽然这种方法已经在具有良好结果的动物模型中进行了研究 - 导致在包括原发性脑肿瘤如胶质母细胞瘤在内的第一阶段临床试验 - 其潜在机制尚未得到很好的理解。为了更多地了解聚焦超声治疗脑肿瘤的特性,研究小组在活体小鼠中采用了先进的显微技术,这些小鼠在大脑中接受了HER2阳性乳腺癌细胞的植入。

在他们的实验中,研究人员探索了聚焦超声能够增强两种抗癌药物的传递能力 - 常见的化疗药物阿霉素和靶向药物T-DM1,它结合了基于HER2抗体的药物曲妥珠单抗(赫赛汀) )具有细胞毒性DM1。该方法不仅改善了两种药物在血管壁上的递送,对较小的阿霉素分子进行了更大的改善,它还改善了两种药物在肿瘤组织内的分布。MGH团队的实验首次表明聚焦超声增强了肿瘤血管内皮细胞的通透性,导致这些细胞摄取阿霉素。

“迄今为止,通过聚焦超声增加细胞跨膜转运和阿霉素摄取的证据在很大程度上是未知的,”MGH斯蒂尔实验室的共同主要作者,医学博士,Vasileios Askoxylakis说。“虽然用微泡聚焦超声也增加了抗体 - 药物偶联物T-DM1在肿瘤中的渗透,但这种改善在药物给药后5天减少,支持了T-DM1积累是肿瘤血液瞬时增加的结果的假设船只“。

高分辨率成像使研究人员能够证明在应用超声后肿瘤内细胞间的间质液流量增加,并揭示其在改善药物输送中的作用。数学建模使研究人员能够量化聚焦超声引起的组织和细胞运输特性的变化,并确定改善药物输送的最佳条件。这些结果可以为新策略的开发和临床试验的设计提供框架,将有希望的治疗方法与聚焦超声结合起来。

“通过解释和强调将聚焦超声与不同药物结合用于治疗脑转移的潜力,我们的研究结果为该技术的最佳临床应用提供了重要的科学原理,”高级作者Rakesh Jain博士,斯蒂尔实验室主任说。哈佛医学院肿瘤生物学和库克放射肿瘤学教授。“特别是,它们可能允许确定特定的给药方案以改善药物摄取 - 例如缓慢输注而不是推注给药 - 并支持这一方法需要针对不同药物单独测试的假设。为更多药物奠定基础理性设计和对聚焦超声治疗的深入理解,

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