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“归巢系统”将治疗性T细胞靶向脑癌

由贝勒医学院的研究人员领导的一个多机构国际团队已经制定了一项新战略,以克服治疗脑癌的主要障碍之一 - 进入肿瘤。在癌症的影响下,血脑屏障会转移试图进入大脑以对抗肿瘤的免疫T细胞。发表在“自然”杂志上的这一新发现解释了这种免疫逃逸机制的分子原因,并利用称为归巢系统的一流分子设计T细胞,使T细胞能够有效地穿过不透水的癌症血脑屏障。对抗肿瘤。

“T细胞免疫治疗是一个新兴领域,在癌症和其他疾病的临床试验中显示出前景,”资深作者,贝勒医学院细胞与基因治疗中心儿科副教授Nabil Ahmed博士说。“然而,治疗性T细胞在靶位点的有效归巢仍然是一个主要的限制因素,特别是对于脑肿瘤。”

在这项研究中,来自埃及儿童癌症医院-57357的首席研究员Heba Samaha和研究小组描述了癌细胞用于转移T细胞免于脑肿瘤的先前未知的“逃逸机制”。因此,他们通过遗传工程改造T细胞,为他们提供克服这些障碍所需的分子键,并将这种障碍穿过肿瘤。

为了了解阻止T细胞穿过血脑屏障的原因,艾哈迈德和他的同事研究了T细胞进入大脑的疾病,特别是多发性硬化症。

“我们推断,如果我们能够理解多发性硬化症中的T细胞如何成功渗透大脑,那么我们就可能设计出治疗性T细胞穿过癌症血脑屏障并以非常高的密度渗入脑肿瘤,”艾哈迈德说。同时也是Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心和德克萨斯儿童医院的德克萨斯儿童癌症和血液中心的成员。

健康的血脑屏障具有某些特征,可以通过阻止大量细胞和分子进入大脑来保护大脑。在诸如多发性硬化症的疾病中,血脑屏障改变,因此,介导疾病的免疫细胞优先进入并通过破坏神经的保护性覆盖物引起疾病。

相比之下,在脑癌中,研究小组发现,为了避免肿瘤的死亡,血脑屏障会阻止进入专门破坏肿瘤的T细胞。具体来说,Samaha和她的同事研究了癌症相关的血脑屏障的变化,这些变化限制了T细胞进入肿瘤并制定了克服它们的策略。

在脑肿瘤上归巢T细胞

在多发性硬化症中,通过血脑屏障进入一个完善的协调过程。首先,T细胞与ALCAM结合,ALCAM是一种在血脑屏障内皮表面过表达的粘附分子,在所谓的“主要粘附波”中将T细胞松散地束缚在内皮上。在结合ALCAM后,成功穿越需要T细胞感知由更普遍存在的分子(主要是ICAM-1和VCAM-1)产生的“第二粘附波”,以达到从血流中捕获T细胞所需的“紧密”粘附阈值。

“当我们观察脑癌中的血脑屏障时,我们发现,与多发性硬化相似,癌症相关的内皮细胞也过度表达了ALCAM,但相比之下,它减少了ICAM1并消除了VCAM1。这可能有助于通过转移肿瘤中的T细胞,肿瘤逃脱免疫识别,“Samaha说。

因此,研究人员推断,如果他们通过在T细胞CD6上重新设计其天然结合蛋白来增强T细胞与ALCAM的结合,他们可能能够在T细胞和内皮之间产生足够的接触以克服血液 - 脑障碍僵局。

“重新设计的CD6分子就像一个'归巢系统'。它加强了T细胞与内皮细胞上ALCAM的结合,并增强了T细胞对癌症相关血管中ICAM1水平降低的敏感性,“艾哈迈德说。“因此,T细胞 - 癌细胞内皮细胞相互作用介导了循环T细胞的捕获及其穿过内皮的穿过,从而强烈渗透成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤,成人和儿童中最常见的脑癌。”

为了测试是否具有改善的获取途径将使Homing System-T细胞能够更好地对抗脑癌,研究人员为这些T细胞配备了嵌合抗原受体(CAR),这种分子可以指导T细胞对特定癌症的杀伤能力。他们将这些归巢系统和CAR修饰的T细胞静脉内施用于携带已建立的人胶质母细胞瘤并测量肿瘤生长的小鼠。

“结果非常令人鼓舞,”萨马哈说。“我们观察到归巢系统和CAR的T细胞在所有治疗的动物中都显着缩小了肿瘤。相比之下,没有归巢系统的T细胞在肿瘤上回家很差,因此只是暂时减缓了肿瘤的生长。相当重要的是,归巢系统 - T细胞严格指向肿瘤部位,但不是正常的大脑或其他正常的身体组织。“

“接下来,我们将在临床试验中测试归巢系统平台,同时设计下一代归巢系统分子,用于将治疗或诊断细胞定向传递给其他疾病,”艾哈迈德说。“我们预计归巢系统平台可能成为进入大脑病理的门户,包括炎症和癌症。”

这项工作的其他贡献者包括Baylor医学院(BCM)细胞和基因治疗中心(CAGT)的Antonella Pignata和Kristen Fousek,哈佛医学院的Jun Ren;德克萨斯儿童医院(TCH)的Fong Lam和BCM的Michael E DeBakey退伍军人事务医疗中心,BCM综合显微镜和高级技术核心的Fabio Stossi和Julien Dubrulle,Vita S Salsman(CAGT),Shanmugarajan Krishnan(HMS),SungHa德克萨斯大学麦戈文医学院(UT),BCM国家大分子成像中心的Matthew L Baker,Ankita Shree(CAGT),Ahmed Z Gad(CCHE和CAGT),Thomas Shum(CAGT),Dai Fukumura(HMS) ),Tiara Byrd(CAGT),TCH和BCM人类免疫生物学中心(CHIB)的Malini Mukherjee,Sean P. Marrelli(UT),Jordan S Orange(CIHB,BCM),Sujith K.

这项工作由SU2C-St资助。Baldrick的儿科梦想团队转化研究资助(SU2C-AACR-DT1113),Alex的柠檬水支架,NIH-T32HL092332,R01AI067946,T32GM08812,DK56338,CA125123和1S10OD020151-01。CPRIT(RP150578)和Dan L Duncan综合癌症中心P01-CA080124,R35-CA197743和P50-CA165962提供了进一步的支持。

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