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Sci Rep:英国卡蒂夫大学的研究人员使用X射线技术改造人体免疫系统来抗癌

摘要 : 在1月13日的《Scientific Reports》上,科学家证实了一种新的方式,重新设计身体的v来攻击肿瘤,从而为新一代的药物开发铺平了道路,在药物安全性和有效性上都是前所未有的。

在1月13日的《Scientific Reports》上,科学家证实了一种新的方式,重新设计身体的免疫系统来攻击肿瘤,从而为新一代的药物开发铺平了道路,在药物安全性和有效性上都是前所未有的。

来自英国卡蒂夫大学的研究人员,使用强大的X射线技术,设计了一种增强的白细胞类型,称为T细胞,能够靶定癌组织,同时尽量减少与健康组织接触——这对接受这种实验性治疗的患者来说,是致命的。

利用T细胞靶定肿瘤,是一个不断增长的治疗领域。然而,由于它们会攻击自身组织,所以它们的抗癌潜力是有限的。对于试图靶定癌症细胞(它们往往来自于健康细胞)的研究人员来说,这是一个主要的障碍。

为了克服这个问题,科学家们利用一种增强的、改进的T细胞受体(TCR)——T细胞表面上的一个分子,就像高度敏感的指尖,来探查身体以寻找疾病的迹象。这种方法目前被用于范围广泛的癌症靶点,但对试验参与者仍有潜在的危险。

在2013年,纽约一项癌症免疫治疗的1期临床试验,已经暂停招募患者,因为有两名接受改良TCR的患者死亡,这会给他们的心脏组织产生致命伤害。卡蒂夫大学医学院的科学家,已经能够解释“为什么实验性治疗会引起这些死亡”。他们的研究结果发表在1月13日的《Scientific Reports》。

使用Diamond Light Source——英国的同步加速器科学设施,该研究小组使用比太阳亮100亿倍的强光,来揭示这些悲剧是如何发生的。利用一种被称为X射线晶体学的技术——用来解决DNA结构的相同技术,他们展示了一种改进的TCR(旨在靶定肿瘤抗原)如何开始错误地攻击心脏组织。同步加速器使得研究小组能够可视化所设计的TCR与癌症和心脏组织标记物之间的相互作用,发现在原子水平上它们的形状都是相似的,从而使得T细胞很难区分它们。

本文资深作者、卡蒂夫大学医学院的David Cole博士说:“这一发现在许多方面都是有意义的。首先,X射线晶体技术收集到的图像,使我们能够直接设计改良的TCR,以显著减少其与健康组织的接触,这是更安全的、更有效的新一代抗癌药物的一个概念证明。其次,这项研究阐述了在其他疾病中(如1型糖尿病、多发性硬化症和类风湿性关节炎),T细胞如何可能对健康组织产生不必要的损伤。此外,数据在分子水平上解释了‘为什么2例患者在接受新的癌症治疗后遭受了心血管损害,以及在未来如何避免这种情况的发生’。”

本文第一作者、卡蒂夫大学医学院的Pierre Rizkallah说:“这些新发现的关键在于,能够在原子水平上可视化,TCR如何“看到”不同的标记,是在癌细胞还是在健康细胞上表达。这是在蛋白质规模上进行的药物设计,X-射线衍射真正是获得这些结果的一种无与伦比的工具。”

来自美国圣母大学的Brian Baker教授说:“作为一种新的突破性疗法来对抗癌症,修饰性T细胞正在产生巨大的兴趣。然而,关于这些修饰细胞潜在的副作用,仍有许多要了解的地方。Cole医生和他的同事们进行的新研究,代表了非常重要的一步,阐明了在未来会产生什么样的意外副作用,从而提高了癌症免疫治疗的安全性和有效性。”

在之前,生物通也报道过两项这方面的研究进展,2014年9月,路易斯安娜大学LSU的研究团队在《Immunity》发表的一项研究中,通过解放免疫系统来对抗癌症。他们发现,Chop能够调控这些细胞在肿瘤中的活性和累积。当他们去除Chop时,免疫系统的T细胞对癌细胞展开了有效的攻击(Immunity:解放免疫系统对抗癌症)。2015年4月在《PNAS》发表的一项研究中,来自瑞士洛桑大学肿瘤学系的一组研究人员,通过对多位黑素瘤患者样品的分析,发现了一种重要的抗癌药:Ipilimumab,能通过调控调节性T细胞的作用发挥抗癌作用,这将有助于科学家们深入了解癌症与免疫系统之间的关系,也有助于未来癌症免疫疗法的研发。

原文链接:Direct molecular mimicry enables off-target cardiovascular toxicity by an enhanced affinity TCR designed for cancer immunotherapy

原文摘要:Natural T-cell responses generally lack the potency to eradicate cancer. Enhanced affinity T-cell receptors (TCRs) provide an ideal approach to target cancer cells, with emerging clinical data showing significant promise. Nevertheless, the risk of off target reactivity remains a key concern, as exemplified in a recent clinical report describing fatal cardiac toxicity, following administration of MAGE-A3 specific TCR-engineered T-cells, mediated through cross-reactivity with an unrelated epitope from the Titin protein presented on cardiac tissue. Here, we investigated the structural mechanism enabling TCR cross-recognition of MAGE-A3 and Titin, and applied the resulting data to rationally design mutants with improved antigen discrimination, providing a proof-of-concept strategy for altering the fine specificity of a TCR towards an intended target antigen. This study represents the first example of direct molecular mimicry leading to clinically relevant fatal toxicity, mediated by a modified enhanced affinity TCR designed for cancer immunotherapy. Furthermore, these data demonstrate that self-antigens that are expressed at high levels on healthy tissue should be treated with extreme caution when designing immuno-therapeutics.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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