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Nature Mater:清华大学杜亚楠研究组报道肝脏血管化促纤维化的生物力学机制和精准干预策略

摘要 : 2017年11月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Materials》在线发表了清华大学医学院生物医学工程系杜亚楠研究组题为“Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis”(基于体外仿生肝纤维化3D病理模型研究肝脏血管化促进纤维化的生物力学机制和精准干预策略)的研究长文。

2017年11月13日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Materials》在线发表了清华大学医学院生物医学工程系杜亚楠研究组题为“Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis”(基于体外仿生肝纤维化3D病理模型研究肝脏血管化促进纤维化的生物力学机制和精准干预策略)的研究长文。研究创新性的构建了模拟肝脏纤维化病理发展从早期到晚期不同阶段的体外仿生3D微环境模型,首次报道了肝窦毛细血管化过程中通过胶原纤维传递的机械力学刺激信号在促进肝脏纤维化发展中的作用和机制,并且进一步针对性的提出了抗肝脏纤维化的精准干预策略(图1)。杜亚楠研究组博士生刘龙伟和博士生尤志峰为本文的共同第一作者,杜亚楠教授为本论文通讯作者。

中国是肝病大国,肝炎、非酒精脂肪肝和酒精肝等肝脏疾病影响了约3亿人的健康。肝纤维化是上述慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段,有关资料显示我国约有500-700万肝硬化患者,且发病人数逐年升高,最终可导致肝癌。我国每年约40万人死于肝癌,是第二大致死癌症,占世界肝癌死亡人数的一半。此前临床研究和动物模型中,均发现血管化伴随肝脏纤维化发生的现象,然而血管化与纤维化之间的关系及相互作用机理尚不清晰,同时在临床前研究中抗血管药物对于逆转肝纤维化的疗效也存在争议。

本研究通过临床样本和疾病动物模型发现血管化在肝脏纤维化早期大量发生而在晚期较少发生,提示其作用机制存在病理阶段特异性。据此病理现象,研究团队基于机械力调控构建了模拟肝脏纤维化不同发展阶段的仿生3D肝脏纤维化微环境(Fibrotic microniches, FμNs),探究了肝纤维化发展不同阶段肝窦内皮细胞(血管化效应细胞)与肝星型细胞(纤维化效应细胞)的相互作用。基于FμNs,发现了血管化促进肝纤维化发生的病理阶段特异性,并首次报道了“早期肝纤维化阶段肝窦毛细血管化所重塑的胶原纤维可作为机械力传导介质直接激活星型细胞”这一生物力学现象和相关分子机制。基于此发现进一步提出了靶向血管化治疗肝脏纤维化的精准治疗方案。研究团队还结合微加工技术,将此肝纤维化微环境模型进一步微小化为含有384个FμNs微单元的药物筛选阵列,形成高通量体外药物检测及筛选平台。根据FμNs体外药敏测试,研究团队证明了抗血管生成药物(如索拉非尼和血管内皮生长因子抗体)仅对小鼠早期肝纤维化治疗有效,而对于晚期纤维化逆转无效;同时证明胶原重塑剂(如BAPN)可减轻晚期肝纤维化,提示靶向微环境基质组分对于晚期肝纤维化的潜在疗效。

本研究首次提出基于胶原纤维机械力学介导的肝纤维化发病机制,并建立了相关病理和药物筛选平台,为肝脏纤维化治疗提供了针对特定病理阶段和微环境组分的精准干预策略,并为抗纤维化药物筛选提供了创新理论和平台技术(图2)。

图1:基于胶原纤维机械力学介导的血管化促进肝脏纤维化发病机制和精准干预概念图。

图2 研究成果简介:构建了模拟肝脏纤维化病理发展从早期到晚期不同阶段的体外仿生3D微环境模型(1),首次报道了肝窦毛细血管化过程中通过胶原纤维传递的机械力学刺激信号在促进肝脏纤维化发展中的作用和机制(2),并且通过高通量药物检测和筛选(3) 进一步针对肝纤维化病理阶段特异性提出抗纤维化的精准干预治疗方案(4).

原文链接:

Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis

原文摘要:

The role of pathological angiogenesis on liver fibrogenesis is still unknown. Here, we developed fibrotic microniches (FμNs) that recapitulate the interaction of liver sinusoid endothelial cells (LSECs) and hepatic stellate cells (HSCs). We investigated how the mechanical properties of their substrates affect the formation of capillary-like structures and how they relate to the progression of angiogenesis during liver fibrosis. Differences in cell response in the FμNs were synonymous of the early and late stages of liver fibrosis. The stiffness of the early-stage FμNs was significantly elevated due to condensation of collagen fibrils induced by angiogenesis, and led to activation of HSCs by LSECs. We utilized these FμNs to understand the response to anti-angiogenic drugs, and it was evident that these drugs were effective only for early-stage liver fibrosis in vitro and in an in vivo mouse model of liver fibrosis. Late-stage liver fibrosis was not reversed following treatment with anti-angiogenic drugs but rather with inhibitors of collagen condensation. Our work reveals stage-specific angiogenesis-induced liver fibrogenesis via a previously unrevealed mechanotransduction mechanism which may offer precise intervention strategies targeting stage-specific disease progression.

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