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Nat Commun:辉瑞公司找到一种优化阿尔茨海默症的药物

摘要 : 2016年10月11日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了美国辉瑞制药有限公司Douglas S. Johnson研究员的一篇研究论文,论文报告了一种改进一类阿尔茨海默症药物的方法,这种方法能减少药物的副作用。

 2016年10月11日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了美国辉瑞制药有限公司Douglas S. Johnson研究员的一篇研究论文,论文报告了一种改进一类阿尔茨海默症药物的方法,这种方法能减少药物的副作用。

这篇论文阐明了一种被称为BACE1抑制剂的药物为何会造成在眼部的副作用,并描述了一种检测方式,可以预测药物是否会在动物中产生视力方面的副作用。β-分泌酶(BACE1)与淀粉样蛋白的形成有关,这种蛋白会在阿尔茨海默症患者的大脑中积累。目前,人们正在研发BACE1抑制药物,希望能减缓疾病进程。然而,几种候选药物都没能通过临床试验,这在一定程度上是因为这类药物有在眼部积累有毒物质的副作用。

Douglas Johnson及同事使用了化学蛋白质组学方法,发现其中一种BACE1抑制剂还会抑制一种叫作组织蛋白酶D的蛋白。作者进一步表明,组织蛋白酶D的抑制(在培养的人类细胞中测定)与BACE1抑制剂在动物模型中造成的已知视力副作用密切相关。通过筛选几种已知的BACE1抑制剂,作者识别出了不会造成眼部副作用的特定化合物。

作者指出,这些数据将有助于开发副作用更少的阿尔茨海默症药物。

原文链接:

Chemoproteomic profiling reveals that cathepsin D off-target activity drives ocular toxicity of β-secretase inhibitors

原文摘要:

Inhibition of β-secretase BACE1 is considered one of the most promising approaches for treating Alzheimer’s disease. Several structurally distinct BACE1 inhibitors have been withdrawn from development after inducing ocular toxicity in animal models, but the target mediating this toxicity has not been identified. Here we use a clickable photoaffinity probe to identify cathepsin D (CatD) as a principal off-target of BACE1 inhibitors in human cells. We find that several BACE1 inhibitors blocked CatD activity in cells with much greater potency than that displayed in cell-free assays with purified protein. Through a series of exploratory toxicology studies, we show that quantifying CatD target engagement in cells with the probe is predictive of ocular toxicity in vivo. Taken together, our findings designate off-target inhibition of CatD as a principal driver of ocular toxicity for BACE1 inhibitors and more generally underscore the power of chemical proteomics for discerning mechanisms of drug action.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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