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Nat Med:华东师大刘明耀、罗剑课题组与第二军医大学肖建如课题组联合发表骨疾病研究突破成果

摘要 : 2016年4月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Medicine》在线发表了华东师范大学生命医学研究所刘明耀、罗剑课题组与第二军医大学肖建如课题联合攻关骨疾病研究的重大突破成果。

 2016年4月12日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Medicine》在线发表了华东师范大学生命医学研究所刘明耀、罗剑课题组与第二军医大学肖建如课题联合攻关骨疾病研究的重大突破成果。华东师大罗剑教授和博士生杨正峰为本论文并列第一作者,刘明耀、罗剑教授和第二军医大学肖建如主任医师为本论文的并列通讯作者。

随着社会老龄化进程的加快,患有骨质疏松症和骨肿瘤的人群日益增多,但是临床上对这些疾病的认识和治疗还存在较大不足。针对这一现状,华东师范大学生命医学研究所刘明耀、罗剑课题组对骨科疾病包括骨肿瘤、骨质疏松等进行了深入系统的研究。此前刘明耀、罗剑课题组和欧洲Stefansson课题组的前期工作已证明人类和小鼠的LGR4基因对于骨质疏松具有重要的调控作用,但其分子调控机理和LGR4是否能作为药物靶标尚不清楚。

本研究中,刘明耀、罗剑课题组与二军大肖建如课题组联合攻关发现LGR4是破骨细胞中最重要细胞分化因子RANKL的新受体,进而深入挖掘其分子机理,并基于此开发了以LGR4为靶标的蛋白抑制剂。实验表明,该蛋白抑制剂能显著抑制骨质疏松和骨肿瘤等骨科疾病,而相关药物学研究也证明了RANKL/LGR4信号通路在这些疾病中的关键作用。

研究论文在投稿过程中受到国际审稿专家的高度评价,Nature出版社旗下电子期刊《BioCentury Innovations》等杂志表示对该项研究十分感兴趣,将在其期刊中作为重点推荐。

延伸阅读:

精准:实验室与病床手术台怎样联结?

如何促进重点基础研究成果的有效转化,是高校科研工作者和管理者面临的主要问题。而实验室与病床手术台的联结,关键在于打破基础医学与临床、药物研发之间的固有屏障。

2013年,华东师大生命医学研究所科研人员与第二军医大学附属长征医院骨肿瘤外科强强联合,成立“华东师范大学-上海长征医院骨肿瘤联合研究中心”,面向国家战略需求,以高起点、高效率、高规格的“三高”建设要求,以国内一流、国际知名为目标,共同攻克基础和临床难题。

“实验室建设有千余份标准化、信息化的骨肿瘤样本,全部来自于临床,这对于基础研究来说非常珍贵。”该研究成果第一作者、联合研究中心副主任、华东师大生命科学学院罗剑教授介绍说,双方密切对接,提炼问题,重点突破,将基础研究的知识成果转化为临床和公共卫生方面的防治新方法,大大提高了研发效率。

经过3年多的建设,联合研究中心已经获得包括2项国家自然科学基金重点项目,2项上海市科委和卫计委重大项目等重大研究课题,在国际顶级学术期刊发表论文10余篇,获国家授权发明专利2项。通过交换研究生、合作博士后研究等机制,联合中心培养了一批具有基础研究背景和临床医学视野的青年人才。

多元:“将基础研究和转化研究看得同等重要”

以体制机制改革进一步释放创新活力,催生重大成果产出、更好服务社会经济发展,是当前面临的最大科技形势。活力的源泉是多样化的科研合作方式及多元的评价机制。对于高校而言,科研合作和成果转化的渠道既来自于校级顶层设计,也包括研究所、项目课题组以问题为导向的自主合作。

今年3月,华东师范大学与上海奉贤区中心医院成立转化医学联合研究中心,共同组成“伙伴型”研究队伍。此前,华东师大生命医学研究所与上海、湖南、海南等地多家重点医院专家课题组的合作研究,在血友病、白血病等疾病的治疗上取得了重要进展。

在研究所内部,先期搭建的药物筛选平台、动物模型平台、药代药理平台等多个平台环境,全方位支持科研团队在条件成熟的情况下,开展基础研究成果的应用转化。

“在评价方式上,我们将基础研究和转化研究看得同等重要。”华东师范大学生命科学学院院长刘明耀教授说,“研究所实行与国外接轨的PI 制(项目首席科学家负责制度),在体制机制上为成果转化创造良好的外部条件,而推进基础研究转化的决定权在首席科学家。”

原文链接:

LGR4 is a receptor for RANKL and negatively regulates osteoclast differentiation and bone resorption

原文摘要:

Tumor necrosis factor (TNF) superfamily member 11 (TNFSF11, also known as RANKL) regulates multiple physiological or pathological functions, including osteoclast differentiation and osteoporosis. TNFRSF11A (also called RANK) is considered to be the sole receptor for RANKL. Herein we report that leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 4 (LGR4, also called GPR48) is another receptor for RANKL. LGR4 competes with RANK to bind RANKL and suppresses canonical RANK signaling during osteoclast differentiation. RANKL binding to LGR4 activates the Gαq and GSK3-β signaling pathway, an action that suppresses the expression and activity of nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic, calcineurin-dependent 1 (NFATC1) during osteoclastogenesis. Both whole-body (Lgr4−/−) and monocyte conditional knockout mice of Lgr4 (Lgr4 CKO) exhibit osteoclast hyperactivation (including elevation of osteoclast number, surface area, and size) and increased bone erosion. The soluble LGR4 extracellular domain (ECD) binds RANKL and inhibits osteoclast differentiation in vivo. Moreover, LGR4-ECD therapeutically abrogated RANKL-induced bone loss in three mouse models of osteoporosis. Therefore, LGR4 acts as a second RANKL receptor that negatively regulates osteoclast differentiation and bone resorption.

来源: Nature Medicine 浏览次数:0

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